Biosynthese et maturation du precurseur commun de la neurotensine et de la neuromedine n chez le rat

par FRANCOIS DE NADAI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de PATRICK KITABGI.

Soutenue en 1993

à Nice .

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  • Résumé

    La neurotensine (nt) est un tridecapeptide dont le role de neuromediateur dans le systeme nerveux central et peripherique des mammiferes est maintenant bien etabli. Ce peptide est implique dans des fonctions aussi diverses que thermoregulation, antinociception, apprentissage et comportement locomoteur. L'extremite c-terminale de la nt possede une forte homologie structurale avec la neuromedine n (nn), un neuropeptide possedant une forte affinite pour les recepteurs de la nt, et dont les effets centraux sont comparables a ceux de la nt. Le clonage recent de l'adnc codant pour le precurseur de la nt a revele que nt et nn etaient issues du meme precurseur. Ce precurseur consiste en une chaine polypeptidique hautement conservee de 169 (rat) a 170 acides amines. Les sequences de la nt et de la nn sont localisees en tandem du cote c-terminal, flanquees et separees par des doublets d'acides amines basiques. Un autre doublet dibasique est present en position 86-87 (85-86 chez le rat) du precurseur. L'organisation de ce precurseur montre donc, que celui-ci est susceptible d'engendrer par proteolyse de ses doublets basiques, outre la nt et de la nn, plusieurs combinaisons de peptides dont certains pourraient etre dotes d'activite biologique. Nous avons determine chez le rat, quelle etait la nature des doublets dibasiques clives au sein du precurseur nt/nn et les produits intermediaires ou finis resultant de ces clivages dans le cerveau et les tissus peripheriques. Nous avons ainsi montre qu'il existait, au sein d'une meme espece, une maturation differentielle du precurseur nt/nn dependant de la localisation tissulaire. Dans le cas du cerveau, un phenomene de clivage differentiel selon les regions, a par ailleurs ete demontre a la fois par une approche biochimique et immunohistochimique, en particulier en ce qui concerne le clivage des doublets lys#8#5-arg#8#6 et lys#1#4#0-arg#1#4#1. Nous avons propose, dans ce tissu, l'existence d'un clivage sequentiel des doublets dibasiques qui se ferait a partir de l'extremite c-terminale du precurseur. Il en resulte que les processus de clivage ne seraient pas confines au niveau des corps cellulaires mais ils pourraient se faire lors du transport axonal vers les terminaisons comme cela a deja ete propose dans le cas d'autres precurseurs. Nous avons, en outre, etudie la maturation du precurseur nt/nn dans deux lignees cellulaires, la lignee rmtc 6-23 et la lignee pc 12 et nous avons montre que ces deux lignees cellulaires pouvaient constituer de bons modeles pour l'etude de la maturation de ce precurseur et des enzymes impliquees dans les phenomenes de clivage des doublets dibasiques


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