Synthèse d'oligodésoxyribonucléotides contenant un véritable site abasique : intermédiaires dans l'élaboration d'oligomères fonctionnalisés participant à la régulation artificielle de l'expression génétique

par Didier Peoc'h

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Bernard Rayner.

Soutenue en 1993

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Les sites abasiques, lesions les plus frequentes de l'adn, se forment spontanement ou sous l'action d'agents chimiques et physiques et fragilisent le squelette oligonucleotidique. Dans une premiere partie, nous avons developpe une methode de synthese automatisee d'oligonucleotides presentant un site abasique dans une position preselectionnee sans limitation en terme de sequence et de longueur. Elle consiste a introduire lors de l'assemblage oligonucleotidique un synthon phosphoramidite possedant un site abasique temporairement masque par un groupement photolabile o-nitrobenzyle. Celui-ci sera enleve de l'oligomere deprotege sans provoquer de dommages. L'utilisation de cette methode offre la possibilite d'acceder a des modeles veritablement representatifs de l'adn abasique et d'en etudier les aspects chimiques, structuraux et biologiques les plus significatifs. Dans une deuxieme partie, nous avons mis a profit la reactivite des sites abasiques avec les derives amines pour l'elaboration de structures oligonucleotidiques liees de facon covalente a un effecteur (agents photopontants, alkylants. . . ). Le conjugue obtenu avec la 9-aminoellipticine a servi de modele moleculaire pour des etudes de rmn visant a preciser le mecanisme de coupure de l'adn abasique. Le probleme de l'instabilite de ce conjugue, propre a l'effecteur 9-aminoellipticine, a pu etre resolu par une reaction de ng-alkylation. La possibilite de faire reagir deux sites abasiques avec une meme molecule d'effecteur nous a permis de concevoir des conjugues originaux constitues par un (adn circulaire) ou plusieurs fragments d'oligonucleotides lies a un effecteur. Les etudes physicochimiques laissent entrevoir l'utilisation potentielle de ces conjugues comme regulateurs de l'expression genetique selon une approche antisens ou sens

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Informations

  • Détails : 217 p
  • Annexes : Notes bibliogr

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 93.MON-142
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