Synthèse d'inhibiteurs de la neuraminidase grippale

par Pierre-Alexandre Driguez

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie organique fine

Sous la direction de Alain Doutheau.

Soutenue en 1993

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Alain Doutheau.


  • Résumé

    Les neuraminidases sont des enzymes (glycosidases) impliquees dans certaines pathologies d'origine bacterienne ou virale. En particulier, il est bien etabli que l'activite de la neuraminidase situee a la surface du virus de la grippe est indispensable a sa proliferation dans l'organisme infecte. Par ailleurs, elle pourrait etre a l'origine du declenchement d'une maladie auto-immune, la polyarthrite rhumatoide. Dans la mesure ou son site actif ne subit que peu ou pas de variations pendant les mutations du virus, des inhibiteurs selectifs de cette enzyme pourraient donc etre des medicaments potentiels pour ces maladies. Au cours de notre travail, nous avons synthetise plusieurs molecules inhibitrices de la neuraminidase grippale appartenant a deux familles d'inhibiteurs; des inhibiteurs de type etat de transition et des inhibiteurs suicides. Les inhibiteurs du premier type sont des analogues d'inhibiteurs connus des neuraminidases qui comportent une double liaison intracyclique. Celle-ci oblige la molecule a adopter une conformation proche de celle d'un intermediaire carbocationique de la reaction enzymo-catalysee, ce qui devrait leur conferer une grande affinite pour le site actif de cette enzyme. Nous avons prepare quatre molecules de ce type a partir de la n-acetylmannosamine ou du l-arabinose mais leurs activites inhibitrices se sont averees modestes ou moyennes. Deux inhibiteurs du deuxieme type ont ete synthetises a partir de l'acide n-acetylneuraminique commercial. Par analogie avec des inhibiteurs suicides recemment decrits dans la litterature pour des glucosidases, les molecules que nous avons preparees sont des substrats de l'enzyme cible qui generent, apres hydrolyse catalysee par la neuraminidase, une fluoroorthoquinone susceptible de desactiver l'enzyme par creation d'une liaison covalente avec un site nucleophile de cette derniere. Apres avoir determine que ces molecules sont bien des inhibiteurs de neuraminidases, leurs activites sur la proliferation du virus in vitro sont actuellement examinees. Des sequences d'acces a d'autres inhibiteurs potentiels de type etat de transition ou analogue du produit de la reaction ont egalement ete explorees. L'une d'entre elle devrait permettre d'obtenir prochainement la structure cible


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Informations

  • Détails : 1 vol. (139 f.-[5] dépl.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 133-139

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
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