Synthese de nouveaux inhibiteurs de la ribonucleotide reductase : analogues de substrat et thionitrites

par Béatrice Roy

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Marc Fontecave.

Soutenue en 1993

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

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  • Résumé

    La ribonucleotide reductase (rnr) catalyse la reduction des ribonucleotides en desoxyribonucleotides correspondants. Etant au cur du processus de synthese de l'adn, cette enzyme est une cible antitumorale et antivirale de tout premier plan. Dans le but d'inhiber la ribonucleotide reductase, nous avons synthetise des analogues de substrats (nucleosides modifies sur la base). Nous montrons que la 8-azidoadenosine est un bon inhibiteur de l'enzyme et presente des effets cytostatiques importants. Pour comprendre le mecanisme d'inhibition, nous avons etudie l'interaction des derives phosphoryles de la 8-azidoadenosine avec l'enzyme purifiee d'e. Coli. Dans le deuxieme chapitre, nous presentons une nouvelle strategie d'inhibition de la rnr. Elle consiste a inhiber l'enzyme par des composes capables de liberer no, une petite molecule impliquee dans de nombreux processus biologiques et connue depuis peu comme inhibiteur de la rnr. Dans ce but, de nouveaux thionitrites ont ete synthetises. Nous avons montre qu'ils se decomposent spontanement en solution et nous avons mis en evidence les produits de decomposition. Les essais biologiques ont montre que les thionitrites derives de la cysteamine sont de tres bons inhibiteurs de la rnr. Des etudes realisees sur l'enzyme purifiee d'e. Coli, nous ont permis de proposer plusieurs mecanismes possibles d'inhibition de la rnr par les thionitrites. Nous decrivons egalement la synthese de la 2-desoxy-5-fluorouridine-5-diphosphate. En utilisant la rmn du fluor, nous avons etudie l'interaction de ce nucleotide avec les sites de fixation du substrat de la rnr


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Informations

  • Détails : 321 P.
  • Annexes : 195 REF.

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