Application de la perfusion en 2-desoxyglucose au metabolisme du cur de rat : regulations metaboliques et comparaison a l'anoxie

par WEINA CHEN-FANG

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Maurice Guéron.

Soutenue en 1993

à l'EP .

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  • Résumé

    Le cur de rat perfuse en 2-desoxyglucose (2dg) constitue un bon modele pour l'etude de la fonction cardiaque. La phosphorylation du 2dg provoque la quasi-depletion des metabolites energetiques ainsi qu'une fuite de purines. Il s'etablit ensuite un etat de regime dans lequel la respiration mitochondriale est maintenue, de meme que la fonction contractile. Dans le present memoire, nous avons etudie les proprietes du modele 2dg du cur de rat qui contribuent a l'etat de regime. Nous appliquons le modele au metabolisme des purines dans l'anoxie, ainsi qu'a l'etude d'une eventuelle variation cyclique des parametres metaboliques. Nous avons compare la secretion de purines par le modele 2dg et par le cur anoxique. Le modele 2dg ne secrete pas d'adenosine, tandis que le cur anoxique secrete inosine et adenosine en quantites comparables. Nous rattachons cette difference a la concentration intracellulaire de pi qui est faible dans le modele 2dg mais tres elevee dans le cur anoxique. En effet, il y a deux voies de degradation de l'amp. Par la voie inosine monophosphate (imp), l'amp est degrade en imp puis en inosine dans les myocytes. Par la voie adenosine, l'amp est degrade en adenosine dans les myocytes, puis celle-ci est partiellement transformee en inosine dans les cellules endotheliales. Or, le pi est un inhibiteur puissant de l'amp desaminase. Ceci conduit au blocage de la voie imp dans le cur anoxique. Cette interpretation est confirmee et precisee par l'effet d'un inhibiteur de l'adenosine desaminase (erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)-adenine): sans action sur le modele 2dg, il augmente le rapport adenosine/inosine dans l'anoxie. A haute concentration intracellulaire de 2-desoxyglucose-6-phosphate (2dg6p), la vitesse de production de ce produit est tres ralentie, et ceci contribue a l'etablissement de l'etat de regime du cur perfuse en 2dg. Nous avons etudie in vitro, par rmn du #3#1p, l'inhibition de l'hexokinase de cur de mammifere par le 2dg6p. L'inhibition (ki=1,4 mm) est competitive par rapport a l'atp et non competitive par rapport au 2dg. Elle peut expliquer le ralentissement observe. Le modele 2dg est aussi particulierement favorable a l'etude d'une eventuelle variation des metabolites energetiques et du phi en synchronisme avec la contraction cardiaque. En effet, le 2dg6p fournit une excellente reference interne pour la normalisation et la mesure du phi. Sur le cur perfuse en mode langendorff, aucune variation n'a ete observee avec le glucose ou avec l'acetate comme source de carbone, dans la limite de la precision experimentale (7% pour pcr, 0,06 unite de ph). Ces etudes ont necessite des developpements experimentaux concernant les sondes rmn, l'homogeneite magnetique, le systeme de perfusion, l'acquisition rmn synchrone et la quantification de purines par clhp. Elles sont presentees dans le manuscrit


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  • Détails : 151 P.
  • Annexes : 185 REF.

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