Etude de la regulation de la synthese du ngf : implication des hormones steroides, des seconds messagers et des proto-oncogenes des familles fos et jun

par FREDERIC JEHAN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de PHILIPPE BRACHET.

Soutenue en 1993

à Angers .

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  • Résumé

    Le nerve growth factor (ngf) est une proteine, secretee par differents types cellulaires, qui agit sur la survie et la differenciation de diverses populations neuronales, dans les systemes nerveux peripherique et central. Le present travail a pour objet de preciser certains mecanismes cellulaires et moleculaires impliques dans la regulation de la production de ce facteur. Il est d'abord montre que la 1,25(oh)2d3 et un de ses analogues pharmacologiques, le compose mc903, moins actif sur le metabolisme du calcium et donc moins toxique, stimulent la synthese du ngf dans les cellules fibroblastiques l929. A l'inverse, les glucocorticoides inhibent les effets promoteurs induits par ces deux composes, ce qui suggere que l'equilibre entre les concentrations circulantes de 1,25-(oh)2d3 et de glucocorticoides pourrait aboutir a une alteration des niveaux de ngf in vivo, comme on l'observe chez des animaux atteints de neuropathies liees au diabete. Les resultats presentes dans une seconde partie, montrent que l'hormone thyroidienne, qui se lie a un recepteur proche de celui de la 1,25-(oh)2d3 est egalement active sur l'expression du gene ngf, puisque son injection a des rats thyroidectomises retablit des niveaux normaux de ngf dans le cerveau. La 3eme partie du travail porte sur l'implication des voies de transduction mettant en jeu divers messagers secondaires, dans les mecanismes de controle du gene du ngf. L'activation des proteines kinases c par les esters de phorbol aboutit a un fort accroissement des niveaux de ngf dans les fibroblastes l929 ou dans les astrocytes en culture primaire. Une augmentation de l'ampc par la forskoline ou l'augmentation du calcium intracellulaire inhibent fortement l'effet promoteur de la proteine kinase c. A l'inverse, 1,25-(oh)2d3 et proteine kinase c ont un effet additif. Ce travail met en evidence la complexite des mecanismes regulateurs impliques dans la synthese du ngf


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  • Détails : 196 P.
  • Annexes : 350 REF.

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