Synthèse et étude cinétique de nouveaux substrats suicides de la dopamine bêta-hydroxylase

par Franck Eydoux

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Marius Réglier.

Soutenue en 1993

à Aix-Marseille 3 .


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  • Résumé

    La dopamine beta-hydroxylase (dbh) est une monooxygenase a cuivre qui intervient dans la biosynthese des catecholamines en hydroxylant la dopamine en noradrenaline. Deux cosubstrats sont necessaires: le dioxygene et l'ascorbate. Dans leur mecanisme d'hydroxylation, klinman et villafranca ont postule la formation d'un radical benzylique qui se recombine avec une espece cu(ii)-0 pour donner la noradrenaline. La nature radicalaire de ce mecanisme a recemment ete controversee. L'argument de villafranca repose sur la propriete de substrat suicide du p-hydroxybenzyl cyclopropane de type cpcrr alors qu'ingold a demontre que cet equilibre etait deplace vers le cycle ferme. Nous avons donc entrepris la synthese de molecules nouvelles basees sur un motif indanique (substitue ou non sur le noyau aromatique) comportant un cycle a 3 chainons (cyclopropane, epoxyde, aziridine). Les tests d'inactivation de l'enzyme purifiee nous montrent une nette inhibition. Par la methode des preincubats decrite par walsh, nous avons pu prouver que l'inhibition etait de type suicide de la dbh. L'inhibition de la dbh par nos composes presente un double interet: confirmer les intermediaires mis en jeu lors de la reaction et influer sur la chaine de synthese des catecholamines. Une etude complementaire sur des modeles chimiques du site actif de l'enzyme permet de determiner l'espece oxydante responsable du mecanisme radicalaire

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Informations

  • Détails : 169 p.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Saint-Jérôme). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T 2061/A-B
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