Les acides aminés excitateurs et la transmission glutamatergique corticostriée : excitotoxicité et mécanismes d'autorégulation

par Alain Bloc

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de André Nieoullon.

Soutenue en 1993

à Aix-Marseille 1 .


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  • Résumé

    Nos travaux portent sur l'analyse des proprietes excitotoxiques des agonistes du glutamate (glu), neuromediateur de la famille des acides amines excitateurs (aae), et sur l'etude des processus de regulation presynaptique de la transmission glutamatergique, au niveau du striatum de rat, dont l'innervation glutamatergique est principalement issue du cortex cerebral (projection corticostriee). Notre approche repose principalement sur la mesure de la capture a haute affinite de glu prise comme index de l'activite glutamatergique striatale. Dans une premiere approche nous avons examine l'hypothese selon laquelle les agonistes des aae induiraient des lesions selectives des neurones intrinseques aux structures injectees, tout en epargnant les systemes afferents a ces structures. Nos resultats montrent que les lesions des neurones striataux observees 15 a 21 jours apres l'administration locale d'acide kainique, ibotenique ou quisqualique s'accompagnent de reductions marquees de l'activite de capture a haute affinite de glutamate, liees a des diminutions de la vitesse maximale du processus de transport. Ces reductions, temoins d'une atteinte structurale ou fonctionnelle des terminaisons glutamatergiques striatales, ne sont pas proportionnelles a l'amplitude des pertes neuronales provoquees par l'injection de chaque excitotoxine. Ces resultats suggerent que l'alteration de l'activite glutamatergique striatale serait, au moins en partie, due a une action neurotoxique directe des excitotoxines utilisees dans notre etude sur les terminaisons corticostriees. L'existence d'une action directe de ce type nous a conduit a examiner l'hypothese selon laquelle les analogues des aae, et le glu lui-meme, pourrait influencer, par un mecanisme d'autoregulation presynaptique, l'activite des terminaisons glutamatergiques striatales. Nous avons aborde cette question dans une seconde etape, par une analyse pharmacologique des effets de l'administration in vitro et in vivo de differents analogu es des aae sur l'activite de la capture de glu. Parmi les composes testes in vitro, seul l'acide kainique s'est revele efficace a modifier l'activite de transport du glu, en exercant une action inhibitrice de type competitif sur ce processus. Les resultats de cette approche in vitro ne permettent pas de proposer un role des aae dans le controle du mecanisme de transport du glu. Les mesures de l'activite de capture de glu 15 minutes apres l'injection intrastriatale d'antagonistes des recepteurs aux aae ionotropiques de type nmda et non-nmda indiquent que le transport de glu est stimule par l'administration in vivo d'antagoniste des recepteurs de type non-nmda, et ce meme apres lesion excitotoxique des neurones striataux. Les resultats de cette approche ex vivo suggerent l'existence d'un processus d'autoregulation presynaptique de l'activite de la transmission glutamatergique corticostriee, au travers d'un controle inhibiteur tonique du processus de capture de glu. Ce controle resulterait de l'activation par le glu de recepteurs aux aae ionotropiques de type non-nmda. Enfin, une troisieme approche, reposant sur l'analyse des effets d'injections intracerebroventriculaires de neuropeptide y, nous a permis de completer le tableau des heteroregulations connues de la transmission corticostriee, par la mise en evidence d'un controle de l'activite de capture striatale de glu par les neurones exprimant ce neuropeptide. Au-dela de l'etude de l'influence presynaptique des aae et du neuropeptide y sur la transmission glutamatergique corticostriee, l'ensemble de nos resultats soulignent l'importance fonctionnelle du processus de capture de glu dans la physiologie des synapses glutamatergiques. Plus qu'un simple systeme d'elimination synaptique du neurotransmetteur, ce processus constitue probablement un mecanisme de modulation puissant et hautement regulable de l'efficacite des transmissions glutamatergiques excitatrices. L'etude de tels mecanismes de regulation revet un interet majeur pour la comprehension du fonctionnement cerebral et de ses dysfonctionnements, etant donne l'importance des systemes de neurotransmission utilisant les aae qui constitueraient plus de 20% des voies neuronales identifiees, et leur implication possible dans l'etiologie de differentes atteintes neurodegeneratives chroniques ou aigues

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