Les molécules HLA de classe II : production d'anticorps monoclonaux pour la caractérisation de nouveaux épitopes polymorphes et étude du trafic intracellulaire des molécules DR et DQ

par Corinne Cayrol

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Anne Cambon-Thomsen.

Soutenue en 1992

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La region hla-d du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) humain, situe sur le bras court du chromosome 6, contient des genes codant les chaines alpha et beta des molecules hla de classe ii (dr, dq, dp). Ces molecules sont des glycoproteines membranaires a distribution tissulaire restreinte, qui presentent les fragments d'antigenes aux lymphocytes t auxiliaires. Elles ont une influence determinante sur la regulation de la reponse immunitaire, la susceptibilite a certaines maladies et la reponse aux allogreffes. Une particularite des molecules hla est leur tres grand polymorphisme. Bien que des anticorps monoclonaux reconnaissant des epitopes polymorphes des molecules hla de classe ii aient ete obtenus en immunisant des souris avec des cellules humaines, cette approche s'est averee souvent inefficace car les cellules humaines expriment de nombreux antigenes de surface non-hla, immunogenes pour la souris. Afin de cibler la reponse immunitaire de la souris sur les molecules hla-dr, en particulier sur les regions polymorphes de ces molecules, nous avons utilise des cellules murines transfectees exprimant des molecules hla-drbon (dr103). Cette strategie nous a permis d'obtenir des anticorps monoclonaux reconnaissant de nouveaux epitopes polymorphes des molecules hla-dr: l'un des anticorps reconnait un epitope commun aux molecules dr1, drbon, dr9 et dr10; un second anticorps reconnait un epitope present sur ces memes molecules mais aussi sur les molecules dr8; enfin, un autre anticorps se lie a toutes les molecules hla-dr sauf dr3, dr7 et dr52. De facon etonnante, l'anticorps oha tm901 reconnait les molecules hla-dr9 exprimees a la surface des lignees lymphoblastoides humaines mais ne reconnait pas ces molecules lorsqu'elles sont exprimees a la surface des lymphocytes du sang peripherique. De plus, il ne reconnait pas non plus les molecules dr9 intracellulaires nouvellement synthetisees des lignees lymphoblastoides humaines. Ces resultats suggerent que l'epitope reconnu par cet anticorps, bien que present sur les molecules hla-dr9, peut-etre absent ou masque dans certains cas. Un modele est propose pour expliquer le profil de reactivite de cet anticorps avec les molecules hla-dr9. D'autres anticorps ont ete egalement caracterises: un anticorps a reactivite monomorphe anti-dr mais reconnaissant un epitope polymorphe sur les molecules dq et dp ainsi qu'un anticorps anti-dq4+5+6. La reconnaissance des proteines antigeniques exogenes par les lymphocytes t auxiliaires necessite leur degradation en peptides et l'association de ces peptides avec les molecules hla de classe ii dans des endosomes tardifs. Les molecules de classe ii sont transportees dans ce compartiment par une proteine appelee chaine invariante (ii). Nous etudions l'hypothese d'un cotransport des molecules hla-dr et dq dependant de la chaine invariante. Notre approche consiste a obtenir des cellules hela (ii#, classe ii-) qui expriment de maniere stable des molecules hla-drbon et dq5 et d'etudier le trafic intracellulaire de ces molecules en presence ou en absence de la chaine invariante. Des experiences preliminaires montrent que, dans des cellules hela exprimant de facon stable les molecules hla-drbon, la chaine invariante modifie le trajet intracellulaire de ces molecules en les dirigeant dans des vesicules endosomales


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Informations

  • Détails : [13]-126-28 f

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1992TOU30121
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