Synthèse totale du (+)leucotriene B4 rt du (+ -)leucotriene B4marque au carbone 13

par Michel Treilhou

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Jean-Claude Promé.

Soutenue en 1992

à Toulouse 3 .

mots clés

• Carbone -- Isotopes
• Leucotriènes -- Synthèse (chimie)
• Cellules sanguines -- Radiomarquage
• Zircone -- Composés
• Hydrures des métaux de transition -- Composés
• Inflammation -- Immunologie
• Inflammation -- Aspect moléculaire

Résumé

Le leucotriene b4 (ltb4) decouvert en 1979 est une molecule douee d'une activite biologique tres importante dans les phenomenes inflammatoires. Une nouvelle synthese du ltb4 est presentee dans cette these. Elle s'appuie sur l'utilisation d'hydrures metalliques associee a la reaction de linstrumelle, pour construire le systeme trienique conjugue (e, e, z) du ltb4. La difficulte de ce travail est la mise au point de protocoles d'hydrometallation de molecules polyfonctionnalisees et fragiles. L'hydrozirconation d'alcools acetyleniques terminaux par le reactif de schwartz a ete particulierement etudiee, afin d'obtenir des intermediaires hydrozircones conduisant, apres iodolyse a des iodures vinyliques de configuration e. Ces molecules tres reactives sont condensees a des acetyleniques terminaux en presence d'un catalyseur a base de palladium et de cuivre, selon le protocole de la reaction de linstrumelle. De plus, cette synthese introduit la chiralite des deux centres d'asymetrie du ltb4 grace a des catalyseurs biologiques: reduction microbiologique d'une cetone acetylenique prochirale d'une part, resolution enzymatique d'alcools propargyliques racemiques d'autre part. Les synthons optiquement actifs obtenus sont introduits dans la synthese du ltb4. Ce travail conduit a une molecule biologiquement active. Enfin, la preparation d'un ltb4 racemique, marque par quatre carbone 13 est aussi decrite. La purete isotopique du compose obtenu est de 99%. Cette molecule non radioactive est destinee au dosage par spectrometrie de masse du ltb4 dans les liquides biologiques complexes

Titre traduit

Total synthesis of (+) leukotriene b4 and of () leukotriene b4 labelled by carbon 13. Use of hydrozirconation techniques and introduction of chirality by biotransformations

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