Chimie macrocyclique. Nouvelle stratégie sans haute dilution : macrolactonisation et macrolactamisation en milieu organisé

par Karin Halvorsen

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire et supramoléculaire

Sous la direction de ISABELLE RICO.

Soutenue en 1992

à Toulouse 3 .


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  • Résumé

    L'objectif de ce travail etait la mise au point de methodes generales permettant facilement l'obtention de cycles de grande taille dans des conditions preparatives simples sans haute dilution. Nous pensions utiliser les systemes organises (solutions micellaires et microemulsions) comme milieux reactionnels sachant que leur structures particulieres peuvent localiser et orienter les reactifs aux interfaces. Nous avons applique cette technique de cyclisation par effet de milieu a la synthese de macrocycles de type macrolides (macrolactones et macrolactames) qui comptent parmi les macrocycles les plus importants au plan pharmaceutique. Nous avons profite des avantages combines de l'activation chimique et des milieux structures. L'excellent comportement du reactif de mukaiyama nous a incite a preparer un nouveau reactif du meme type mais rendu hydrophobe par la fixation d'une longue chaine hydrocarbonee. Ceci permet de reunir a la fois les proprietes d'activation et la realisation d'un milieu structure. Avec ce compose, en maitrisant les reactions d'hydrolyse, il nous est maintenant possible de doubler les rendements en macrolactames obtenus avec le reactif de mukaiyama (70% a partir de l'acide 12-aminododecanoique) tout en travaillant a des concentrations elevees (0,028m) et sans addition lente et progressive des reactifs. Ainsi, nous avons pu faire la preuve de l'interet des milieux microstructures (dont l'organisation est due a la nature meme du reactif d'activation) pour la preparation de macrocycles. Cette nouvelle methode, qu'il reste a optimiser, pourrait etre appliquee a de nombreux exemples. A cet egard, le role de la solubilite du substrat, qui pour etre cyclise sans polymerisation doit se localiser a l'interface et donc etre peu soluble dans le milieu continu, est particulierement important. Cette observation, que nous devons rationaliser, nous incite a orienter l'application de notre methode a la synthese de cyclopeptides dont elle pourrait constituer, en raison de la faible solubilite des precurseurs, une voie d'acces des plus performantes

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Informations

  • Détails : 235 f

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1992TOU30024
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