Expression et régulation des glutathion s-transférases dans des hépatocytes de rat et d'homme en culture primaire

par Fabrice Morel

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de André Guillouzo.

Soutenue en 1992

à Rennes 1 .

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  • Résumé

    Plusieurs systemes enzymatiques interviennent dans la detoxification des xenobiotiques chez les mammiferes. Parmi ceux-ci, les glutathion s-transferases (gst) jouent un role preponderant dans l'inactivation des carcinogenes et leur induction peut suffire a prevenir la formation de cancers chez le rat. Les gst sont presentes sous forme d'homo ou d'heterodimeres dans de nombreux tissus et appartiennent a une superfamille de genes regroupees en quatre familles multigeniques (alpha, mu, pi et theta) constituees chacune de plusieurs sous-unites. Notre travail a porte sur l'expression des differentes gst et leur reponse aux inducteurs dans les hepatocytes de rat et d'homme. Pour cette etude le modele de culture primaire d'hepatocytes adultes a ete retenu. Nous avons tout d'abord demontre a l'aide de sondes d'adn complementaires que les arnm codant pour les trois classes de gst alpha, mu et pi sont regules differemment dans les hepatocytes de rat en culture primaire. De plus le profil d'expression de ces trois classes de gst est fortement influence par les conditions de culture. Par la suite nous avons demontre que les concentrations des differentes gst peuvent etre modulees lorsque les hepatocytes de rat sont traites par des inducteurs tels que le phenobarbital, le 3-methylcholanthrene et deux dithiolethiones (le 1,2-dithiole-3-thione et l'oltipraz). Les resultats obtenus ont permis de montrer que les trois types d'inducteurs regulent de maniere differente les trois classes de gst et plusieurs niveaux de regulation ont ete observes. En raison du role important des gst dans l'inhibition de l'hepatocarcinogenese induite chimiquement chez les rongeurs, nous avons recherche si ces enzymes sont egalement inductibles dans les hepatocytes humains. En effet, une telle etude n'etant pas possible chez l'homme pour des raisons d'ethique, seule des recherches in vitro pouvaient etre envisagees. Dans un premier temps nous avons verifie que les hepatocytes humains restent capables de repondre a des inducteurs en culture primaire. Pour ce faire nous avons mesure l'expression de differents cytochromes p-450 (p-450) en presence d'inducteurs classiques tels que le phenobarbital, le 3-methylcholanthrene et la rifampicine. L'expression et l'induction des p-450 1a2, 2c, 2e1 et 3a ont ete demontrees. Les gst sont egalement exprimees et notre etude a permis de montrer une induction specifique des arnm codant pour les gst alpha principalement par le phenobarbital et les dithiolethiones


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Informations

  • Détails : 1 vol. (104 p.)
  • Annexes : 439 REF

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 1992/157
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