Interaction fer et hepatocytes en culture : regulation des proteines du metabolism du fer et toxicite cellulaire

par NOELLA HUBERT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de GERARD LESCOAT.

Soutenue en 1992

à Rennes 1 .

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  • Résumé

    De nombreuses inconnues subsistent dans le cadre de l'hemochromatose genetique (hg) ou une surcharge hepatocytaire en fer est observee. En effet, le gene responsable de cette maladie n'est toujours pas caracterise, les modifications de l'expression des proteines du metabolisme du fer lors de la surcharge ne sont pas clairement definies et enfin, les mecanismes impliques dans le developpement du carcinome hepatocellulaire restent a preciser. Afin d'apporter des elements de reponse a certaines de ces inconnues, nous avons developpe des modeles cellulaires de surcharge en fer faisant appel a des cultures primaires d'hepatocytes et a une lignee d'hepatome differenciee. Nous avons ainsi montre que les hepatocytes humains normaux et les cellules d'hepatome humain hepg2 repondent au fer de maniere similaire a celle observee in vivo au cours de l'hg en augmentant l'expression de la ferritine et en diminuant l'expression du recepteur de la transferrine. Dans les cellules hepg2, la regulation de l'expression de la ferritine s'exerce au niveau traductionnel alors que dans les hepatocytes humains, cette proteine est regulee transcriptionnellement et/ou post-transcriptionnellement. La regulation de l'expression du recepteur de la transferrine se situe au niveau transcriptionnel et/ou post-transcriptionnel dans les deux modeles de culture. Le fer entraine une diminution de l'affinite de l'iron regulatory factor (irf) pour l'iron responsive element (ire). Alors que dans les cellules hepg2, l'irf est regule post-traductionnellement par une modification de son affinite, le mecanisme de regulation semble plus complexe dans les hepatocytes humains et s'exercerait au niveau traductionnel et/ou post-traductionnel. Nous avons egalement demontre que le fer entraine une induction de l'oncogene c-myc dans les hepatocytes en culture primaire et pourrait jouer un role dans la carcinogenese hepatique. Enfin, nous avons mis en evidence l'effet protecteur d'une chelateur du fer, la pyoverdine pf, vis-a-vis de la surcharge en fer dans des cultures d'hepatocytes de rat. Il apparait donc que les hepatocytes en culture primaire constituent un modele tout a fait approprie pour l'etude des mecanismes impliques au niveau hepatocytaire dans la physiopathologie de l'hg


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