Etude des effets physiopathologiques de l'ischemie cerebrale dans la region ca1 de l'hippocampe : role des recepteurs glutamatergiques

par VALERIE CREPEL

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de YEHERZEL BEN-ART.

Soutenue en 1992

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Chez l'homme, comme chez l'animal, un bref episode d'ischemie cerebrale provoque une perte de connaissance due a une interruption de la transmission synaptique. Des episodes plus longs ou repetes induisent une mort neuronale quelques jours plus tard (mort retardee) dans les regions cerebrales vulnerables. Plusieurs donnees suggerent que l'ischemie entraine une hyperexcitabilite neuronale et une activation soutenue des recepteurs nmda lors de la phase de reoxygenation. Il a egalement ete suggere que l'activation du recepteur nmda et l'augmentation de la concentration intracellulaire en ions ca#2#+ genere une cascade d'evenements biochimiques et genomiques aboutissant a la mort neuronale retardee. Les facteurs impliques dans cette cascade d'evenements sont mal connus. Le but de notre travail a ete i) de developper une preparation permettant l'etude de ces evenements dans de bonnes conditions experimentales; ii) de determiner le role du recepteur nmda dans cette cascade et iii) de tester le role de la synthese proteique dans la mort neuronale retardee. Nos principaux resultats sont: 1) dans la formation hippocampique, les differences en terme de vulnerabilite developpementale et regionale existant, in vivo, sont conservees dans des tranches d'hippocampe maintenues en survie artificielle; ceci confirme la validite de la preparation des tranches d'hippocampe; 2) le recepteur nmda est implique dans les processus conduisant au blocage irreversible de la transmission synaptique. L'application de mk801, antagoniste du recepteur nmda, permet une meilleure recuperation de la transmission synaptique apres l'anoxie et un milieu de perfusion depourvu en ions mg#2#+ (qui de-inactive le canal nmda) a un effet oppose; 3) les courants medies par le recepteur nmda sont potentialises a long terme (1-2 heures) apres un bref episode d'anoxie-aglycemie dans la region ca1 de l'hippocampe. L'induction de cette potentialisation est sensible au voltage et son expression resulte d'une modulation positive, post-synaptique, des recepteurs nmda. Ceci constitue la premiere demonstration d'une modulation persistante du courant nmda par l'anoxie et pourrait expliquer le role de ce recepteur-canal dans la mort neuronale retardee; 4) la cycloheximide, un inhibiteur de la synthese proteique, reduit la degenerescence des cellules pyramidales de ca1 apres un episode ischemique (in vivo) et ameliore la recuperation de la transmission synaptique (in vitro). Ces donnees, en accord avec des etudes biochimiques, suggerent que la synthese proteique pourrait participer a la mort neuronale retardee. En conclusion, l'activation du recepteur nmda et la synthese proteique sont impliques a la fois dans le blocage irreversible de la transmission synaptique et la mort neuronale retardee. Nos resultats suggerent egalement que le recepteur nmda pourrait etre aussi implique dans l'hyper-excitabilite neuronale post-ischemique


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  • Annexes : 801 REF

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-011034
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