Protection pharmacologique des alterations cellulaires induites par l'ischemie et la reperfusion

par Pierre Ferrandon

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Danielle Feuvray.

Soutenue en 1992

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Apres un episode d'ischemie locale, la reperfusion du tissu cardiaque provoque une fibrillation ventriculaire avec, pour consequence, l'arret du travail mecanique cardiaque et la mort du tissu. Nous avons etudie, chez le rat, dans des modeles d'ischemie-reperfusion cardiaque in vitro et in vivo, la ranolazine, molecule synthetisee par recherche syntex france. A la suite de la reperfusion ventriculaire, in vitro et in vivo, cette substance a ameliore, de maniere statistiquement significative, la survie cardiaque ainsi que la liberation soit de lactate soit d'enzyme intracellulaire. In vitro, la ranolazine ne semblait interagir ni avec les eventuelles formes radicalaires de l'oxygene, ni avec le transport membranaire de l'adenosine, ni, enfin, avec le catabolisme de l'adenosine par les enzymes membranaires du globule rouge humain. Lors de mesures du ph intracellulaire effectuees pendant l'ischemie au moyen de la resonnance magnetique du noyau du #3#1phosphore, l'acidose metabolique etait reduite par l'utilisation de solutions de 10nm de ranolazine, ceci de maniere statistiquement significative. Apres 15 minutes d'ischemie globale in vitro, l'augmentation des taux d'ampc tissulaires etait statistiquement reduite. L'importance de cet effet etait dependante de la concentration de ranolazine utilisee. Chez le rat, la ranolazine et le propranolol, etaient capables d'inhiber la formation d'ampc tissulaire en reponse a la perfusion normoxique d'isoprenaline, mais ces deux substances n'agissaient pas sur celle induite par la perfusion de forskoline. Chez le cobaye, la ranolazine inhibait egalement l'augmentation des taux d'ampc myocardiques lors d'une stimulation histaminergique, par la perfusion normoxique de dimaprit alors que le propranolol etait inactif. Comme l'affinite de la ranolazine pour les recepteurs adrenergiques et histaminergiques est tres faible, nous emettons l'hypothese qu'au cours d'episodes ischemiques, la ranolazine regule la production d'ampc cardiaque par l'intermediaire d'un site membranaire situe en aval du recepteur adrenergique. L'ampc a souvent ete suspecte d'etre implique dans la genese des fibrillations ventriculaires post-reperfusionnelles. En presence de ranolazine, l'amelioration de la survie post-reperfusionnelle pourrait etre reliee a la moindre formation d'ampc tissulaire au cours de l'ischemie myolcardique.


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Informations

  • Détails : 261 P.
  • Notes : CONFIDENTIEL
  • Annexes : 592 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-011030
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