Contribution a l'etude moleculaire de deux regions du chromosome 21 humain : clonage de la region ets2 associee a la pathogenese de la trisomie 21; analyse de la translocation t(8;21) dans la leucemie aigue myeloblastique m2

par MARIE-LAURE YASPO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN-MAURICE DELABAR.

Soutenue en 1992

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Des remaniements constitutionnels et acquis du chromosome 21 humain sont associes au syndrome de down (trisomie 21) et a la leucemie aigue myeloblastique de type m2. En relation avec ces pathologies, nous avons contribue a l'etude moleculaire de deux remaniements partiels interessant la region q22 du chromosome 21. Dans la trisomie 21, le rearrangement est constitutionnel. Il a ete mis en evidence une region importante pour la pathogenie du syndrome de down, appelee dcr2, qui s'etend sur une region de 4 a 6. 5 megabases de d21s17 a mx1. Dans le but d'analyser ce locus, nous avons clone un fragment de 600 kb localise dans cette region. Ce sous-fragment chromosomique, purifie par electrophorese en champ pulse, contient le protooncogene ets2. La constitution d'une banque genomique partielle dans le phage lambda embl4 nous a permis d'isoler le gene ets2 et 10 nouvelles sequences du chromosome 21. Parmi ces nouveaux marqueurs, 3 sont polymorphes et 3 contiennent des sequences phylogenetiquement conservees. Nous avons d'autre part utilise ces marqueurs pour construire une carte physique de 800 kb autour du locus ets2. Dans le second cas, la translocation reciproque t(8;21) (q22;q22) est acquise de novo; ce rearrangement est etroitement correle a une forme de leucemie aigue myeloblastique de type m2. Les sequences d21s65 et d21s17 sont respectivement proximales et distales par rapport au point de cassure du chromosome 21. Nous avons demontre la liaison physique entre ces marqueurs sur un fragment de 2100 kb, justifiant la recherche du remaniement dans cette region. L'analyse moleculaire de l'adn de douze patients avec t(8;21), par electrophorese en champ pulse, montre des fragments d21s65 rearranges pour tous les cas etudies. Nos resultats suggerent une heterogeneite des points de cassure et nous ont conduit a definir une region de 100 kb impliquee dans le remaniement, proche du marqueur d21s65. Nous avons egalement demontre l'existence d'une demethylation specifique du chromosome 21 non transloque dans les cellules leucemiques chez 50% des patients etudies


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Informations

  • Détails : 218 P.
  • Annexes : 191 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1992
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