Etude de l'auto-antigene cytochrome p450iid6 reconnu par les auto-anticorps anti-microsome de foie et de rein

par ANA MARIA YAMAMOTO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Olivier Bernard.

Soutenue en 1992

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les auto-anticorps anti-microsome de foie et de rein (lkm1) sont des marqueurs serologiques d'un sous-type d'hepatite auto-immune. Les auto-anticorps anti-lkm1 sont diriges contre le cytochrome p450iid6; un site antigenique principal a ete identifie dans la region 254-271 de la proteine. Nous avons montre que la sequence minimale du site antigenique principal est representee par la sequence comprise entre les acides amines 262-269 (wdpaqppr) et que l'acide amine aspartique (d) en position 263 est essentiel pour la liaison antigene-anticorps. Nous avons localise d'autres sites antigeniques dans le p450iid6 reconnus par un nombre variable de serums des malades. Ces sites antigeniques sont localises dans les sequences en acides amines: 321-351, 373-389 et 410-429. L'etude de la sequence 321-351 a l'aide des peptides synthetiques 321-339 et 340-351, a permis de localiser deux sites antigeniques continus et la presence eventuelle d'un site antigenique discontinu. Les sites antigeniques identifies n'ont pas d'homologie de sequence entre eux, sont tres conserves a travers l'evolution et exposes a la surface de la proteine. Le gene du p450iid6 est tres polymorphe. Une alteration dans la structure de l'auto-antigene, de sa concentration, ou de la localisation cellulaire pourrait contribuer a la generation de la reponse auto-immune ou bien conduire a la lyse des hepatocytes. Nous avons, pour ces motifs, etudie le gene du cytochrome p450iid6. Ces etudes n'ont pas montre de profil particulier de polymorphisme des fragments de restriction chez les malades atteints d'hepatite auto-immune. Le gene cyp2d6 ne presente pas de modifications importantes dans sa structure, mais la presence de mutations ponctuelles sur des regions critiques du gene ne peut pas etre exclue. L'arn et la proteine du foie d'un malade sont presents et de la meme taille que ceux trouves dans la population normale. Si les anticorps anti-lkm1 sont exprimes au niveau de la membrane plasmique de l'hepatocyte ils pourront jouer un role dans la pathogenie de la maladie. Les etudes de localisation du cytochrome p450iid6 montrent que cette proteine est inseree dans la membrane du reticulum endoplasmique, exposee sur le cote cytoplasmique de cette membrane et absente au niveau de la membrane plasmique de l'hepatocyte. Les anticorps anti-lkm1 peuvent etre presents dans les serums de malades atteints d'hepatite a virus c. L'analyse des sites antigeniques du p450iid6 reconnus par les serums de malades anti-virus c positifs identifie un site antigenique discontinu dans la region 208-273. Ces resultats different completement de ceux observes avec les serums anti-virus c negatifs/anti-lkm1 positifs, montrant que le declenchement de la reponse auto-immune a ete different dans le cas de l'hepatite auto-immune et de l'hepatite c


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Informations

  • Détails : 175 P.
  • Annexes : 127 REF.

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  • Cote : TS1992
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