Cytochromes p-450 et activation metabolique du noyau thiophene : exemple de l'acide tienilique et de ses derives

par PHILIPPE VALADON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Daniel Mansuy.

Soutenue en 1992

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'acide tienilique (at) est un derive thiophenique a action diuretique responsable d'hepatites autoimmunes. Dans le serum des patients malades on retrouve des autoanticorps appeles anti-lkm2 diriges contre les cytochromes p-450 de la famille iic justement impliques dans la metabolisation de l'at au niveau hepatique. Ces cytochromes p-450 realisent une activation metabolique de l'at, ainsi que de son isomere (tai), en une entite reactive inconnue responsable d'une reaction de fixation covalente aux proteines hepatiques. La premiere partie de ce travail concerne la determination de la nature de l'entite reactive mise en jeu avec le tai au moyen d'un piegeage in vitro chez le rat par le mercaptoethanol. Deux sulfoxydes de dihydrothiophenes ont ete caracterises qui nous permettent de proposer un sulfoxyde de thiophene comme produit de l'oxydation du tai par les cytochromes p-450. En presence d'un exces de mercaptoethanol, ces deux metabolites de piegeage evoluent en une succession de plusieurs metabolites qui ont ete etudies. Afin de generaliser a l'ensemble des cytochromes p-450 impliques dans l'activation metabolique de l'at, nous avons mis en evidence ce nouveau metabolisme successivement in vivo chez le rat, in vitro chez l'homme et dans un systeme modele constitue de microsomes de levures saccharomyces cerevisiae recombinees exprimant le p-450 iic9 ou le p-450 iic10. Dans ce systeme d'expression, ces 2 cytochromes p450 possedent une activite d'oxydation vis-a-vis de l'at et du tai. Dans la deuxieme partie de ce travail nous avons fixe l'at a la serumalbumine de buf via un bras pontant qui substitue le noyau thiophene par un thiol en position 5. La proteine obtenue (bsa-at) est immunogene chez le lapin et les anticorps obtenus (anti-at) reconnaissent en elisa les metabolites de l'at ou du tai fixes de facon covalente aux proteines microsomales (essentiellement au niveau de la partie cetodichlorophenoxyacetique de la molecule). Ces anticorps seront un outil puissant pour etudier la fixation covalente des metabolites de l'at sur les cytochromes p-450


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Informations

  • Détails : 160 P.
  • Annexes : 116 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1992
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