Etude par rmn et modelisation moleculaire de la deformation de l'adn due a la chelation du complexe antitumoral cisplatine par une adenine et une guanine adjacentes

par MARIE-HELENE FOUCHET

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jean-Claude Chottard.

Soutenue en 1992

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le complexe cis-diamminedichloroplatine(ii), ou cisplatine, est l'un des produits antitumoraux les plus utilises en clinique. De nombreuses etudes suggerent que sa cible pharmacologique est l'adn dont il inhibe la replication et la transcription in vivo et in vitro. Le complexe se fixe covalemment sur l'azote 7 (n7) des purines de l'adn pour former principalement les adduits bifonctionnels (gg)-cispt et (ag)-cispt. Connaitre la deformation induite par ces adduits sur l'adn contribuera a la comprehension des mecanismes conduisant a l'efficacite du cisplatine sur les cellules cancereuses. Nous avons montre par mecanique moleculaire, en nous appuyant sur les deplacements chimiques des protons h8 des purines platinees, que la conformation des chelates (gg)-cispt et (ag)-cispt differe selon la structure de l'oligonucleotide porteur. Le chelate (gg)-cispt possede une structure helicoidale gauche lorsqu'il est present dans un monobrin, alors qu'il adopte une structure helicoidale droite dans un oligonucleotide duplex. Le chelate (ag)-cispt presente, lui, une structure helicoidale droite quelle que soit la structure monobrin ou duplex de l'oligonucleotide porteur. Ensuite, nous avons entrepris l'etude structurale de la deformation induite par le chelate (ag)-cispt sur un nonanucleotide duplex. La correlation entre les modeles obtenus par mecanique moleculaire et leur simulation par dynamique moleculaire avec les donnees experimentales issues de la rmn a permis de montrer que le chelate induit un coude de l'ordre de 47 sur la double helice et la deroule par environ 17. La deformation se caracterise par une breche sur le cote convexe de l'helice coudee, due a l'empilement de la thymine complementaire de l'adenine platinee a* sur sa base en position 5 et a un equilibre de dissociation de la paire de bases a*-t. Sur le cote concave, nous avons mis en evidence un equilibre conformationnel du sucre de la cytidine en 5 du chelate. Cet equilibre, qui est lie aux oscillations du coude de la double helice, est associe a l'etablissement d'une liaison hydrogene entre le groupement phosphate en 5 du chelate et un ligand ammine du platine. La breche sur le cote convexe du duplex est caracteristique du chelate (ag)-cispt et pourrait rendre compte de la reconnaissance differente de cet adduit par les proteines de reparation uvr abc par rapport au chelate (gg)-cispt, conduisant a une reparation plus efficace des adduits (ag)-cispt que des adduits (gg)-cispt


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Informations

  • Détails : 268 P.
  • Annexes : 363 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1992
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