Toxicite de l'antibiotique polyenique amphotericine b a l'egard des cellules vivantes. Etude sur ses origines et sa diminution par l'utiliqation de vecteurs

par ALINE VERTUT-DOI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Bolard.

Soutenue en 1992

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Notre travail a pour but d'elucider les mecanismes d'action d'un antifongique, l'antibiotique polyenique amphotericine b (amb), sur les cellules de mammiferes, plus particulierement ses effets toxiques, et de developper des moyens de transport du medicament visant a diminuer ces derniers. Nous avons pu montrer sur des systemes modeles que la selectivite de l'amb peut etre augmentee par son incorporation dans des vesicules lipidiques en etat de gel. Cette observation a pu etre etendue a des mycoplasmes contenant soit du cholesterol soit de l'ergosterol membranaire. Une etude systematique a ete menee sur l'incorporation de l'amb dans des vesicules lipidiques de differents types et composition afin d'optimiser notre systeme de transport. Par ailleurs, nous avons analyse les effets sequentiels de l'amb sur une lignee leucemique humaine et montre l'existence d'une stimulation a faibles doses, d'une permeabilite a dose intermediaire et enfin la toxicite. La combinaison de l'antifongique avec deux types de molecules antitumorales, actinomycine d et ccnu, s'est revelee comme etant synergique mais deux mecanismes differents sont apparus, l'un relie a une augmentation de l'incorporation de l'antitumoral, l'autre relie a l'augmentation de la lyse cellulaire par dommages oxidatifs. Ceci nous a conduit a mettre en evidence trois mecanismes de toxicite: l'un du a la peroxydation lipidique, l'autre a l'inhibition d'un systeme regulateur majeur (etudes developpees sur le globule rouge), enfin le dernier relie a l'internalisation du medicament par endocytose qui bloque apparemment la fusion entre endosomes tout en stimulant la pinocytose


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Informations

  • Annexes : 85 REF

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1992 359
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1992
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