Acides amines non usuels. Nouvelle voie de synthese de la statine et applications a la conception et la synthese d'inhibiteurs de proteases aspartiques

par MOHAMED KHEIR EDDINE SAIAH

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de JEAN LEVISALLES.

Soutenue en 1992

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La statine, un acide amine non courant, de type amino hydroxy acide a suscite de nombreux travaux de synthese vu qu'on le retrouve dans de nombreux peptides presentant divers proprietes biologiques. Dans ce travail, je presente une nouvelle voie de synthese de cette structure particuliere a partir d'aldehydes aliphatiques ou d'halogenures d'alkyles. Les structures desirees sont obtenues par l'ouverture regioselective de derives d'epoxy-alcools chiraux eux-memes obtenus par la resolution cinetique d'alcools allyliques secondaires (epoxydation de sharpless). Cette nouvelle approche permet l'obtention de produits avec un degre de purete optique superieure a 98%. La fixation des centres asymetriques n'est pas conditionnee par la nature du produit de depart ce qui permet d'obtenir les trois autres stereoisomeres de la statine avec le meme degre de purete optique. Je me suis ensuite interesse a la reaction de mitsunobu en re-etudiant les differents travaux apparus recemment dans la litterature concernant le mecanisme de cette reaction. Ainsi, j'ai formule un certain nombre d'hypotheses parmi lesquelles l'acide chloroacetique constituerait le meilleur partenaire nucleophile dans cette reaction. J'ai selectionne des substrats qui pour la plupart ne reagissaient pas dans les conditions classiques. Tous ces alcools ont ete inverses avec des rendements variant entre 62% et 81%. Le deblocage de l'ester obtenu se fait dans des conditions tres douces ce qui permet l'utilisation de cette methode sur des substrats connus pour leur facilite de decomposition. J'ai enfin synthetise des tripeptides analogues de la pepstatine en tant qu'inhibiteurs des proteases aspartiques. Pour cela, j'ai du revoir un certain nombre de methodes de couplage peptidique. Une discussion critique des methodes utilisees est incluse dans ce chapitre. J'ai aussi incorpore differents substituants (acides gras et sucres) sur le site p4 du peptide. L'evaluation biologique de ces nouvelles molecules sur systemes cellulaire et acellulaire est en cours


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Informations

  • Annexes : 142 REF

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1992
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