Pseudopeptides inhibiteurs de l'invasion des erythrocytes par les merozoites de plasmodium falciparum : synthese et activite biologique

par MARC CABALLERO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de R. MAYER.

Soutenue en 1992

à Orléans .

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  • Résumé

    Le paludisme, endemie due a un parasite du genre plasmodium et transmis par un moustique femelle du genre anophele, est la cause majeure de la mortalite dans les zones tropicales. Depuis quelques annees, cette maladie est en forte recrudescence, ce qui necessite l'elaboration de nouvelles approches therapeutiques. Au laboratoire, nous avons developpe une approche biologique fondee sur l'inhibition d'une endoproteinase de p. Falciparum impliquee dans la reinvasion des erythrocytes humains par les merozoites: etape cle du cycle de vie du parasite. Des travaux anterieurs ont indique que la sequence peptidique val-leu-gly-lys etait la plus specifique de l'endoprotease de plasmodium falciparum. Afin de rendre cette sequence plus resistante a l'hydrolyse enzymatique nous avons synthetise un substrat fluorogenique dans lequel une liaison pseudopeptidique psi-(ch#2-nh), non hydrolysable, a ete introduite entre les residus leucyle et glycyle. Nous avons ensuite synthetise divers inhibiteurs pseudopeptidiques de faible masse moleculaire, puis selectionne la meilleure sequence inhibitrice: val-leu-gly-lys psi-(ch#2-nh)-ch#2-ch#3. Dans le but d'augmenter la duree de vie de cet inhibiteur de faible masse moleculaire, celui-ci a ete fixe, par l'intermediaire d'un bras espaceur, sur un transporteur macromoleculaire hydrosoluble et non immunogenique: la poly-l-lysine, permettant ainsi d'obtenir des inhibiteurs macromoleculaires. Ces composes se sont reveles etre plus efficaces lors d'experiences d'inhibition in vitro de la reinvasion des erythrocytes par les merozoites


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Informations

  • Détails : 130 P.
  • Annexes : 290 REF.

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