Etude in vitro des pontages interbrins formes dans la reaction entre la drogue antitumorale cis-ddichlorodiamine platine(ii) et l'adn

par MARIE-AGNES LEMAIRE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MARC LENG.

Soutenue en 1992

à Orléans .

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  • Résumé

    Le cis-dichlorodiamineplatine(ii) (cis-platine), drogue utilisee couramment en chimiotherapie anticancereuse a pour cible pharmacologique l'adn. Dans la reaction du cis-platine avec l'adn, differents adduits se forment: les adduits intrabrins majoritaires au niveau des sites d(gpg) et d(apg) et les adduits interbrins minoritaires. De nombreux travaux ont correle la presence de pontages interbrins avec la toxicite cellulaire. Nous avons etudie la capacite d'un fragment d'adn platine a bloquer la synthese d'arn polymerases des phages t7 ou sp6. Nous montrons que les polymerases sont principalement bloquees au niveau des sites d(gpg) et d(apg). Des intensites plus faibles sont observees au niveau des sites d(gpc), suggerant la presence d'adduit interbrin. L'analyse des arrets de transcription apres traitement au cyanure de sodium, dans des conditions precises, suggerent que les adduits interbrins se forment preferentiellement dans les sequences d(gpc/cpg). La formation de l'adduit dans ces sequences et les sites de fixation du cis-platine (sur les n7 des guanines) sont demontres a l'aide de deux sondes chimiques: le dimethylsulfate et l'acide formique. Le derive monofonctionnel, le cis-pt-mdap, reagit avec les guanines de l'adn et forme un adduit stable lorsque l'adn est en simple brin, instable lorsque l'adn est une double helice. Nous avons etudie la conversion de cet adduit monofonctionnel, le g-cis-pt-mdap en adduit bifonctionnel interbrin dans un oligonucleotide de 22 paires de bases possedant la sequence d(tgct) en son centre. En presence de 1 m nacl, nous obtenons l'adduit monofonctionnel sous forme chloro et apres incubation en 30 mm naclo#4, nous formons l'adduit bifonctionnel interbrin avec un rendement de 50%


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  • Détails : 118 P.
  • Annexes : 176 REF.

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