Interaction de complexes antitumoraux du platine avec la double helice d'adn

par Frédéric Gaucheron

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MARC LENG.

Soutenue en 1992

à Orléans .

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  • Résumé

    Le cis-dichlorodiamineplatinum(ii) ou cis-platine est une drogue largement utilisee en chimiotherapie anticancereuse. Il est generalement accepte que l'adn cellulaire est sa cible pharmacologique et les produits de la reaction du cis-platine avec l'adn (ou adduits) sont consideres comme stables. L'interaction in vitro adn, cis-platine et intercalant n-methyl-2,7-diazapyrenium (mdap) permet la formation de l'adduit monofonctionnel cispt(nh#3)#2, mdap, desoxyguanosine (g-cispt-mdap). Cet adduit est stable dans un simple brin d'adn. Dans une double helice d'adn, il est stable en 1 m naclo#4 mais devient instable en faible force ionique. Deux produits sont relargues: le cis-pt(nh#3)#2(n7-mdap)h#2o#3#+ et le mdap. En parallele, une etude de la conformation d'une double helice d'oligodesoxynucleotides contenant un adduit unique g-cispt-mdap (spectroscopie d'absorption, electrophorese et sondes chimiques) indique que la position de l'adduit g-cispt-mdap dans la double helice d'adn change avec la force ionique. A partir de ces resultats, nous proposons une activite catalytique de la double helice d'adn. Dans une seconde partie, nous montrons que la conversion de l'adduit monofonctionnel du cis-platine (espece chlore) en adduit interbrin bifonctionnel au site d(gc) depend de la sequence nucleotidique; les temps de demi-vie sont de 14 et 3 heures pour respectivement les sequences centrales d(tgct) et d(agct). Dans la derniere partie, une analyse biophysique d'adn modifie par des complexes 1,2-diaminocyclohexaneplatine(ii) (pt(1r,2r-dach), pt(1s,2s-dach) et pt(1r,2s-dach)) est realisee. Cette etude revele que le complexe pt(1r,2s-dach) (complexe qui a la plus faible activite antitumorale par rapport aux deux autres complexes) se lie le plus lentement a l'adn et induit des changements conformationnels differents par rapport aux deux autres complexes. Ces resultats suggerent une influence de la position du groupement non partant des complexes dach-platine lorsqu'ils interagissent avec la double helice d'adn


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Informations

  • Détails : 113 P.
  • Annexes : 161 REF.

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