Endoproteinase du virus de l'immunodeficience humaine : inhibiteurs et substrats macromoleculaires fluorescents

par FABIENNE ANJUERE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de ROGER MAYER.

Soutenue en 1992

à Orléans .

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  • Résumé

    De nombreux inhibiteurs pseudopeptidiques specifiques de la proteinase de vih-1 ont ete elabores. Toutefois, la localisation intracellulaire du virus implique que, pour etre actives, les drogues antivirales doivent franchir la membrane plasmique hydrophobe. Les macrophages, qui constituent des reservoirs de vih, internalisent specifiquement des macromolecules 6-phosphomannosylees et mannosylees grace a des recepteurs d'osides (lectines) presents a leur surface. Notre but a donc ete de cibler des inhibiteurs pseudopeptidiques, specifiques de la proteinase de vih-1, vers les macrophages au moyen de neoglycoproteines 6-phosphomannosylees. Nous avons tout d'abord mis au point une methode generale de dosage des endoproteinases utilisant un substrat macromoleculaire fluorescent. La validite de la methode a ete etablie sur l'elastase pancreatique a titre de modele, puis appliquee a la proteinase de vih-1. Nous avons ensuite synthetise et caracterise trois inhibiteurs pseudopeptidiques specifiques de la proteinase de vih-1 par synthese sur support solide. Nous avons determine, par la methode de dosage en microplaque que nous avons developpee, que l'inhibiteur contenant un analogue pseudopeptidique phenylstatine, etait le meilleur inhibiteur de la proteinase. Des conjugues inhibiteur-transporteur ont ensuite ete prepares par couplage d'un inhibiteur n-fluoresceinyle sur la serum albumine 6-phosphomannosylee par l'intermediaire d'une liaison disulfure. Par microscopie confocale, nous avons montre que l'inhibiteur cible etait internalise efficacement dans des macrophages humains, alors que l'inhibiteur libre ne l'etait pas


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