Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la neurotensine et d'inhibiteurs de sa dégradation

Synthesis of peptide and pseudopeptide analogues of neurotensin and inhibitors of its degradation

• Auteur / Autrice : Sylvie Doulut
• Direction : Jean Martinez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, analytique, industrielle
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Liaisons chimiques

Inhibiteurs

Neurotransmetteurs -- Récepteurs

Relations structure-activité

Synthèse (chimie)

Neuropeptides

Résumé

Une etude sur les relations structure-activite de la neurotensine (nt) a ete developpee. Dans un premier temps, une substitution de chaque residu de l'hexapeptide c-terminal: h-arg-arg-pro-tyr-ile-leu-oh, par des aminoacides de nature differente, a ete effectuee. Ensuite, nous avons introduit sur le squelette de la neurotensine des liaisons modifiees, liaisons reduites: psi(ch#2nh), liaisons carba: psi(ch#2ch#2), liaisons methylene: psi(ch#2) ou liaisons methyleneoxy: psi(ch#2o), modification qui dans le cas de la liaison reduite a ete appliquee a l'ensemble des liaisons peptidiques de la neurotensine. Enfin, une contrainte sterique sous forme d'un g-lactame a ete introduite au niveau de pro et tyr afin de privilegier une conformation de la molecule. L'activite de chacun des analogues synthetises a ete evaluee in vitro et in vivo. Cette etude a permis de caracteriser un agoniste de la neurotensine particulierement puissant et metaboliquement stable: h-lys psi(ch#2nh) lys-pro-tyr-ile-leu-oh. La derniere partie de ce travail a ete l'elaboration et la synthese d'inhibiteurs de la degradation de la neurotensine. Des inhibiteurs portant des fonctions acide ou thiol ainsi que des inhibiteurs mixtes portant une fonction hydroxylamine ont ete synthetises. L'activite inhibitrice de chacun d'entre eux vis-a-vis des peptidases degradant nt est en cours d'evaluation