Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la neurotensine et d'inhibiteurs de sa dégradation

par Sylvie Doulut

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, analytique, industrielle

Sous la direction de Jean Martinez.

Soutenue en 1992

à Montpellier 2 .

mots clés

• Neuropeptides -- Synthèse
• Neuropeptides -- Relations structure-activité
• Neurotransmetteurs -- Récepteurs
• Inhibiteurs
• Liaisons chimiques

Résumé

Une etude sur les relations structure-activite de la neurotensine (nt) a ete developpee. Dans un premier temps, une substitution de chaque residu de l'hexapeptide c-terminal: h-arg-arg-pro-tyr-ile-leu-oh, par des aminoacides de nature differente, a ete effectuee. Ensuite, nous avons introduit sur le squelette de la neurotensine des liaisons modifiees, liaisons reduites: psi(ch#2nh), liaisons carba: psi(ch#2ch#2), liaisons methylene: psi(ch#2) ou liaisons methyleneoxy: psi(ch#2o), modification qui dans le cas de la liaison reduite a ete appliquee a l'ensemble des liaisons peptidiques de la neurotensine. Enfin, une contrainte sterique sous forme d'un g-lactame a ete introduite au niveau de pro et tyr afin de privilegier une conformation de la molecule. L'activite de chacun des analogues synthetises a ete evaluee in vitro et in vivo. Cette etude a permis de caracteriser un agoniste de la neurotensine particulierement puissant et metaboliquement stable: h-lys psi(ch#2nh) lys-pro-tyr-ile-leu-oh. La derniere partie de ce travail a ete l'elaboration et la synthese d'inhibiteurs de la degradation de la neurotensine. Des inhibiteurs portant des fonctions acide ou thiol ainsi que des inhibiteurs mixtes portant une fonction hydroxylamine ont ete synthetises. L'activite inhibitrice de chacun d'entre eux vis-a-vis des peptidases degradant nt est en cours d'evaluation

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