"Synthèse d'oligonucléotides chimériques : 2',5'-oligoadénylates d'anomérie alpha et L-oligodésoxynucléotides"

par Géraldine Fulcrand

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, analytique, industrielle

Sous la direction de Bernard Rayner.

Soutenue en 1992

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Dans le but d'ameliorer les connaissances portant sur les mecanismes de la regulation de l'expression genetique et dans l'espoir de concevoir de nouveaux agents antiviraux et antitumoraux, des fragments d'acides nucleiques ont ete synthetises. La premiere partie de cette these rapporte la synthese en solution, la caracterisation et l'evaluation biologique d'un 2,5-triadenylate en serie alpha comme analogue 5-dephosphoryle des 2-5a naturels. Apres la mise au point d'une nouvelle methode de glycosylation permettant d'obtenir l'alpha adenosine avec un rendement satisfaisant, le trimere a ete obtenu par condensation des unites adenyliques selon la methode au phosphotriester. L'etude de la stabilite enzymatique de ce compose a mis en evidence une tres grande resistance vis-a-vis de la phosphodiesterase de venin de serpent. Cependant, aucune activite antivirale vis-a-vis du virus du sida ou antiproliferative n'a pu etre demontree. Le deuxieme chapitre de cette these decrit la synthese de l-oligonucleotides. Les 2-desoxy-l-ribonucleotides ont ete prepares a partir de methodes deja rapportees dans la litterature. Differentes sequences de l-oligonucleotides ont ete synthetisees en utilisant la methode au phosphoramidite sur un synthetiseur automatique. Un modele de jonction b-z a ete elabore a partir d'un oligo-adn chimerique constitue de deux brins complementaires dans lesquels s'enchainent une sequence de huit nucleotides de configuration l et celle des huit nucleotides enantiomeres naturels. L'etude des proprietes d'appariement de ce duplex a montre que malgre la distabilisation induite par la jonction, la structure en double helice est preservee. Enfin, une etude des proprietes antisens de deux oligonucleotides appartenant a la serie l-phosphodiester et l-phosphorothioate diriges contre le site d'epissage de l'arnm du gene transactivateur tat du v. I. H. A ete realisee. Aucune activite antivirale marquee n'a ete observee

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Informations

  • Détails : 198p. - [1] f. de pl.h.t.
  • Annexes : Bibliogr.: p. [183]-193

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 92.MON-178
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