Mecanismes de fixation d'amines aromatiques cancerogenes sur l'adn : etude a l'aide de systemes modeles

par NADIA RELLOUX

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Lhomme.

Soutenue en 1992

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Le n-acetyl-2-aminofluorene et le 2-aminofluorene sont des cancerogenes, qui apres activation metabolique, reagissent avec les nucleophiles de l'adn, et plus particulierement sur l'atome de carbone c-8 de la guanine. Nous avons etudie le mecanisme de fixation de ces cancerogenes sur la desoxyguanosine en utilisant une approche intramoleculaire qui permet de modeliser le complexe d'intercalation cancerogene-base forme dans la phase initiale qui precede la reaction de fixation covalente du cancerogene sur l'adn. Une etude solvolytique de ces composes en milieu aqueux a montre que l'adduit forme majoritairement resultait de la fixation des cancerogenes sur le carbone 8 de la guanine. Lors de cette reaction, nous avons mis en evidence le passage par union nitrenium. Nous avons demontre que la selectivite de la reaction en c-8 etait controlee par la geometrie du complexe d'intercalation. Nous avons ensuite realise une etude r. P. E. De ces composes modeles, en milieu aprotique. Dans de telles conditions, les cancerogenes ultimes conduisent a la formation de produits de rearrangement consideres in vivo comme des produits de detoxication. Nous avons mis en evidence que ces derniers pouvaient resulter d'un mecanisme radicalaire. Finalement, nous avons realise une etude mecanistique visant a demontrer le processus de formation des adduits resultant de l'ouverture du cycle imidazole de la guanine, apres fixation du cancerogene sur celle-ci


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  • Annexes : 202 REF

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