Inhibition de la gluconéogenèse au niveau du cycle phosphoénolpyruvate/pyruvate : étude du mécanisme d'action de deux molécules, le phénobarbital et la metformine, sur hépatocytes isolés

par Doriane Argaud

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de André Rossi.

Soutenue en 1992

à Grenoble 1 .


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  • Résumé

    La gluconeogenese hepatique a un role majeur dans le maintien de l'homeostasie glucidique aussi bien pendant le jeune qu'a l'etat nourri (glucose paradox). Les processus qui regulent la gluconeogenese, a court comme a long terme, interviennent principalement sur les cycles phosphoenolpyruvate/pyruvate et fructose 6-phosphate/fructose 1,6-diphosphate. Alors qu'a court terme, le flux gluconeogenique depend principalement des substrats (qualite et quantite) arrivant au foie et de la phosphorylation des enzymes (regulation hormonale), la regulation a long terme se caracterise principalement par des modifications de la quantite des enzymes. Nous avons etudie l'effet et le mecanisme d'action cellulaire de deux molecules: la metformine et le phenobarbital, sur la gluconeogenese grace a un modele in vitro original: la perifusion d'hepatocytes isoles de rat. La metformine est un antidiabetique oral, utilise comme traitement dans le diabete non-insulino-dependant. En traitement aigu, ce medicament inhibe la gluconeogenese de 20%, en stimulant le flux a travers la pyruvate kinase. La diminution simultanee de la concentration d'un des inhibiteurs allosteriques de la pyruvate kinase, l'atp, pourrait expliquer cet effet. Ces resultats sont un bon exemple de regulation a court terme de la gluconeogenese par une modification de la concentration d'un effecteur allosterique de la pyruvate kinase. Le phenobarbital, en traitement chronique (100 mg/kg/j pendant 10 jours), est un inducteur enzymatique et il diminue de 50% la gluconeogenese grace a une inhibition de la phosphoenolpyruvate carboxykinase. Cet effet est du a une diminution de 50% de la quantite de l'enzyme. Ceci est un exemple d'un mecanisme de regulation a long terme de la gluconeogenese par une variation de la quantite d'une enzyme. En plus de leur effet sur la gluconeogenese, ces deux molecules modifient le metabolisme energetique. La metformine, en traitement aigu, et le phenobarbital, en traitement chronique, diminuent la respiration cellulaire. Dans ce dernier cas, nous observons, simultanement a la reduction de la consommation d'oxygene, une augmentation des rapports atp/adp dans la mitochondrie et dans le cytosol ce qui correspond sans doute a une diminution de la consommation cellulaire d'energie. La metformine, quant a elle, diminue la respiration et les rapports atp/adp dans les deux compartiments cellulaires tandis qu'elle augmente les rapports nzdh/nad mitochondrial et cytosolique. Ainsi, tout se passe comme si la metformine etait un inhibiteur de l'oxydation phosphorylante, bien que nous n'ayons pas pu mettre en evidence d'effet direct sur la mitochondrie isolee. Au total, avec les deux molecules nous observons une diminution de la consommation d'oxygene mais, alors que le traitement chronique au phenobarbital reduit la consommation d'energie, la metformine diminue la production d'energie

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  • Détails : 134 f., [1] f. d'ill. dépl
  • Annexes : 213 REF

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  • Cote : TS 92/GRE1/0055
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