Etude des mecanismes d'inhibition des proteases a cysteine par leurs inhibiteurs naturels et par des peptides synthetiques

par Gilles Lalmanach

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Francis Gauthier.

Soutenue en 1991

à Tours .

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  • Résumé

    Les proteases a cysteine, comme la papaine ou les cathepsines b, h et l sont inhibees specifiquement par les membranes de la superfamille des cystatines (stefines, cystatines, phytocystatines et kininogenes). Le mecanisme d'inhibition pourrait impliquer 3 segments peptidiques de l'inhibiteur: une region n-terminale possedant un residu gly invariant, un pentapeptide qxvxg et une region c-terminale incluant un dipeptide pw. Notre travail a consiste a etudier le role respectif des differents segments impliques dans le mecanisme d'inhibition des proteases a cysteine. Nous avons ainsi pu montrer que la region n-terminale des domaines de type cystatine des kininogenes (famille 3), contrairement aux cystatines de la famille 2, n'intervient pas dans le mecanisme d'inhibition des proteases a cysteine. L'importance des differents segments formant le site inhibiteur des cystatines a ete etudiee en construisant des peptides mimant la surface reactive des molecules naturelles. Ces peptides mimotopes possedent un potentiel inhibiteur comparable a celui des meilleurs peptides inhibiteurs synthetises. D'autre part les anticorps anti-peptides diriges contre ces mimotopes ont permis de discriminer entre les sites inhibiteurs des cystatines et des kininogenes. Ces resultats ont demontre l'importance primordiale de la sequence qxvxg des cystatines dans le mecanisme d'interaction. Ils suggerent egalement que cette region pourrait etre de type substrat vis-a-vis des proteases/cibles et accreditent l'idee d'un mecanisme d'inhibition variable en fonction de la famille etudiee


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