Metabolisme hepatique du 5-fluorouracile par resonance magnetique nucleaire du fluor-19

par SOPHIE LONGO CABANAC

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Myriam Martino.

Soutenue en 1991

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    L'etude qualitative et quantitative du metabolisme hepatique du 5-fluorouracile (fura) a ete realisee in vitro dans les hepatocytes isoles de rat (hir) et in vivo dans le foie isole perfuse de souris (fips) a l'aide de la resonance magnetique nucleaire du fluor-19. A partir du modele hir, la formation de glucuronide de fura, postulee comme nouvelle voie de detoxification du fura, a ete infirmee. La repartition intra- et extracellulaire des metabolites du fura a ete etudiee pour des concentrations en fura de 90 et 600 microm en absence ou en presence de thymine, thymidine ou uridine. L'alpha-fluoro-beta-alanine (fbal) est le metabolite majoritaire issu de la voie d'inactivation du fura. Cette voie, predominante par rapport a la voie d'activation du fura, est diminuee par la thymine. La thymine exalte la voie d'activation du fura par formation de 5-fluoro-2-desoxyuridine (fudr) retrouvee essentiellement dans le milieu extracellulaire, et conduit a une quantite de fbal inferieure a celle de fudr. A partir du modele fips, l'etude quantitative du metabolisme du fura (180 mg/kg p. C. ) realisee simultanement dans le foie et le perfusat montre que le fbal et l'acide alpha-fluoro-beta-ureidopropionique (fupa) sont retrouves essentiellement dans le perfusat. La voie d'activation du fura est minoritaire, consistant essentiellement en 5-fluorouridine-5-monophosphate. La thymidine provoque, outre une diminution de la formation de fbal et fupa, la formation et l'efflux de fudr. La 5-fluorocytosine, autre metabolite du fura, a ete parfois observee. Les metabolites cytosolubles issus de la voie d'activation du fura ont ete identifies a partir de fractions acide-solubles d'extrait perchlorique (ep) de foies de rats traites au fura. Il s'agit de 5-fluorouridine-5-mono-, di- et triphosphate. L'incorporation du fura dans les rnas a ete etudiee a partir de fractions acide-insolubles d'ep ou de rnas isoles de foies de rats. La 5-fluorouridine-2-mono phosphate et 3-monophosphate sont les produits d'hydrolyse observes

  • Titre traduit

    5-fluorouracil hepatic metabolism by fluorine-19 nuclear magnetic resonance


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  • Annexes : 204 REF

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