Inhibition de la replication du retrovirus de mo-mlv par blocage de la dimerisation des arn viraux grace a des oligonucleotides de synthese

par CHRISTINE DUVAL ROY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de CLAUDE PAOLETTI.

Soutenue en 1991

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les retrovirus sont des virus a arn dont l'information genetique est portee par deux molecules d'arn identiques dimerisees au niveau de leurs extremites 5. Dans une approche essentiellement pharmacologique, nous avons cherche a inhiber la replication du retrovirus murin mo-mlv en bloquant la dimerisation des deux arn viraux. Dans un premier temps, nous avons etudie biochimiquement la reaction de dimerisation et localise les sequences de l'arn viral impliquees dans la dls (dimer linkage structure). Nous avons montre que la dimerisation spontanee des arn de mo-mlv est un phenomene lent impliquant un changement conformationnel de l'arn viral. Ce changement de structure de l'arn est probablement active in vivo par une proteine virale: la p10. Les etudes thermodynamiques et genetiques de la dimerisation ont permis de determiner qu'une quinzaine de nucleotides pourraient etre impliques dans un appariement de type canonique au niveau de la dls et que celle-ci engage les sequences 211-221 et 282-317 de l'arn viral. Dans un second temps nous avons inhibe la dimerisation in vitro en utilisant un oligonucleotide de 17-mers complementaire d'une sequence virale impliquee dans la dls. L'effet anti-retroviral de cet oligonucleotide a ensuite ete teste ex vivo sur un systeme recombinant mo-mlv-neo. Apres electropermeabilisation des cellules productrices de virions en presence de l'oligonucleotide, nous avons montre une inhibition significative de la replication virale, et une absence de toxicite cellulaire de l'oligonucleotide


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