Beta-lactames monocycliques activees : * 3,3-dihalo-azetidin-2-ones, substrats suicides des elastases; * 4-methylene-azetidin-2-ones, synthese par substitution vinylique intramoleculaire catalysee par le cuivre

par RANDA KOBAITER

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de MICHEL WAKSELMAN.

Soutenue en 1991

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Le but de ce travail a ete d'obtenir de nouvelles beta-lactames monocycliques activees, inhibiteurs potentiels d'enzymes a serine active beta-lactamases et d,d-peptidases bacteriennes, proteinases humaines telle que l'elastase leucocytaire (hle). L'activation peut etre obtenue soit par la presence d'un carbone sp#2 en c#4 (4-methylene-azetidin-2-ones) soit par gem-dihalosubstitution en c#3 (n-aryl azetidin-2-ones fonctionnalisees). La synthese des 4-methylene-azetidinones a ete effectuee par substitution d'un halogenure de vinyle par un groupe amide voisin, dans les conditions neutres (cuivre active, dmf). La synthese des n-aryl 3,3-dihaloazetidinones possedant une fonction methylene quinonimmonium electrophile latente a ete effectuee en trois etapes: des 2,2,3-trihalopropionanilides, ont ete cyclises sans elimination d'un substituant trialkylsilyloxy; la coupure du groupement protecteur trialkylsilyle par l'acide fluorhydrique a lieu sans ouverture du cycle lactame; les alcools ainsi obtenus ont ete transformes en fluorure, chlorure, bromure, mesylate ou sel de sulfonium. Un analogue tritie du derive chlore a ete obtenu. Des etudes cinetiques et cristallographiques (collaborations) ont confirme que certaines azetidinones sont des inhibiteurs suicide selectifs des elastases (hle et elastase pancreatique porcine), probablement par suite d'une interaction favorable du groupe gem-dihalogene avec le site primaire d'affinite s#1 petit des elastases. Comme prevu, l'agrandissement de la taille de ce groupe augmente la selectivite de l'inhibition pour la hle. Des etudes biologiques ont montre que l'une des azetidinones empeche la digestion de l'elastine et previent la degradation des fibres elastiques. Ces n-aryl 3,3-dihalo-azetidinones constituent donc une nouvelle famille d'inactivateurs beta-lactamiques des elastases


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  • Annexes : 281 REF

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-010528
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