Etude experimentale des mecanismes mis en jeu dans la toxicite renale de l'amphotericine b libre et liposomale

par Véronique Joly

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Patrick Yeni.

Soutenue en 1991

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Notre travail avait pour objectif de preciser les mecanismes mis en jeu dans la toxicite renale de l'amphotericine b (amb), libre ou liposomale. Chez le lapin, une dose d'amb libre (4 mg/kg) reduit le dfg de 44% et altere les fonctions membranaires des cellules tubulaires proximales. L'amb liposomale, meme a forte dose (10 mg/kg), ne modifie aucun de ces parametres, mais augmente l'excretion urinaire de nag, suggerant une modification de la distribution et du site toxique de l'amb par les liposomes. In vitro, l'amb inhibe la captation active sodium-dependante de phosphate et d'hexose par les cellules tubulaires proximales de lapin en culture primaire, vraisemblablement en alterant le gradient de sodium transmembranaire. L'incorporation de l'amb dans des liposomes (petites vesicules unilamellaires de dppc, dspc ou dmpc) diminue sa toxicite tubulaire renale in vitro. L'effet des liposomes sur la toxicite renale et l'activite antifongique (candida albicans) de l'amb in vitro depend de la quantite d'amb libre presente dans la preparation, de la fluidite du phospholipide utilise et du rapport phospholipide/amb. La valeur optimale de ce rapport est fonction du phospholipide. Enfin, il apparait que le cholesterol des cellules tubulaires favorise la fixation membranaire de l'amphotericine b, et que cette liaison est parallele a la survenue d'une toxicite. Ces resultats nous permettent de mieux comprendre les mecanismes impliques dans la toxicite renale de l'amb et dans l'effet protecteur des liposomes. Ceci devrait contribuer a mieux definir les proprietes des preparations liposomales ou des derives de l'amb qui permettent une augmentation optimale de l'index therapeutique de cette molecule


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  • Annexes : 133 REF

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  • Cote : TS1991
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