Etude thermodynamique et cinetique des modes d'agregation en solution aqueuse de chromophores d'interet pharmacolqogique. Relation avec leurs modes d'interaction avec les macromolecules biologiques

par ALAIN ADENIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Aubard.

Soutenue en 1991

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Dans le milieu vivant, l'environnement isotonique aqueux favorise l'agregation des ligands pharmacologiques. Les chromophores s'autoassocient en formant des empilements moleculaires tandis que les amphiphiles s'agregent en formant des micelles. Les interactions de dispersion de london controlent majoritairement le processus d'autoempilement alors que les interactions hydrophobes, correspondant a une minimisation du contact des solutes non polaires avec la phase aqueuse, sont essentiellement responsables de la micellisation. Des methodes spectroscopiques (absorption et emission uv-visible), thermodynamiques et cinetiques (relaxation chimique par saut de temperature) ont ete utilisees pour preciser la capacite et les modes d'agregation en phase aqueuse de trois types de chromophores d'interet pharmacologique: la 9-aminoacridine (9aa), un agent monocationique intercalant les adn, la merocyanine 540 (mc540), une sonde anionique de modele membranaire et une serie de derives cationiques de l'ellipticine, les alkyloxazolopyridocarbazoles (r-opc), porteurs d'une chaine alkyle de longueur variable. Les resultats cinetiques montrent que la 9aa, la mc540 et les premiers termes de la serie opc (r=h, methyl, ethyl et propyl) s'agregent selon un mecanisme d'empilement intermoleculaire, alors que les termes suivants (r=butyl et pentyl) adoptent un comportement micellaire. Le traitement des effets spectraux (deplacements et eclatements de bandes) a l'aide de la theorie de l'exciton moleculaire permet de proposer un modele structural des petits agregats dimeriques. Les donnees thermo-dynamiques (constante de dimerisation, changements d'enthalpie et d'entropie) montrent l'influence fondamentale exercee par les chaines aliphatiques sur le mode d'agregation, la rupture de mecanisme autoempilement-micellisation n'apparaissant que lorsque l'hydrophobicite de la chaine parvient a vaincre l'ensemble des composantes favorables a l'empilement. On observe cependant que la presence d'un groupe hydrophile a l'extremite de la chaine (r=aminopentyl) contrebalance l'hydrophobicite de cette derniere et restitue ainsi le mode par empilement. Des ruptures de mecanisme sont egalement observees pour une longueur de chaine equivalente lors de l'interaction des opc avec l'adn et les liposomes, consideres comme des modeles membranaires. Les composes a courte chaine (r=h, methyl, ethyl et propyl) forment deux types de complexe avec l'adn, l'un au moins resultant de l'intercalation du chromophore entre les paires de bases. La perte de ce dernier avec les derives a longue chaine (r=butyl et pentyl) suggere que la chaine se trouve dans ce cas directement impliquee dans l'interaction. Dans le cas des liposomes, l'interaction devient independante de la charge lorsque cette derniere comporte au moins trois carbones (r=propyl, butyl et pentyl)


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