Etude de la structure tridimensionnelle du site de liaison d'un anticorps monoclonal sous trois formes cristallines differentes : dans un complexe fab eucaryote-antigene, dans un complexe fv bacterien-antigene, dans le meme fragment fv sous forme libre

par THIERRY FISCHMANN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de ROBERTO POLJAK.

Soutenue en 1991

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les coordonnees atomiques du complexe entre le fab de l'anticorps monoclonal igg1() d1. 3 et son antigene specifique, le lysozyme de blanc d'uf de poule (hel), obtenues par cristallographie des rayons x, ont ete affinees a 2,5 a de resolution. Ce travail a permis d'ameliorer la precision de ce modele 'environ 0,4 a). Les principales caracteristiques de la liaison antigene-anticorps observees sont: forte complementarite des surfaces en contact (aire de contact de l'ordre de 650 a#2); l'epitope est forme de deux segments polypeptidiques distincts et eloignes dans la sequence du lysozyme; tous les cdr, mais pas le fr, font des contacts directs avec hel, du type van der waals ou liaison hydrogene; l'antigene ne change pas de conformation lors de la formation du complexe fab d1. 3-hel. Ce travail a mis en evidence la complexite des interactions antigene-anticorps, donnant les bases moleculaires de la specificite des fonctions immunitaires, et il a fourni une interpretation pour la facilite avec laquelle de nombreux antigenes peuvent echapper a la reponse humorale par mutation d'un petit nombre de residus a leur surface. Il a aussi permis pour la premiere fois une etude preliminaire de l'influence des molecules d'eau dans la liaison antigene-anticorps. L'existence d'espaces libres occupes par ces molecules d'eau, mais ou pourrait venir se placer la chaine laterale d'un residu d'un antigene heterologue, fournit une interpretation de l'existence de reactions croisees entre des anticorps monoclonaux et des antigenes heterologues. L'affinement du fab d1. 3-+hel a ete egalement une etape importante dans la determination des structures tridimensionnelles du fv d1. 3 bacterien et du fv d1. 3-hel. La comparaison des modeles des complexes fab d1. 3-hel et fv d1. 3-hel, et du fv d1. 3 montre: 1) les structures secondaires, tertiaires, quaternaires, et les conformations individuelles des residus dans le fv d1. 3 d'une part, et dans l'ensemble des domaines variables du fab d1. 3, d'autre part, sont tres proches; 2) fv d1. 3 et fab d1. 3 se lient au lysozyme de facon comparable, par un reseau d'interactions semblables, confirmant l'observation que ces deux fragments ont des specificites identiques, et justifiant l'emploi du fragment fv pour des reactions avec des antigenes specifiques, comme par exemple dans certaines applications therapeutiques; 3) le seul changement de conformation observe dans le fv d1. 3 lors de la liaison de celui-ci a l'antigene, est une faible difference dans la juxtaposition des domaines, de l'ordre des differences observees entre les structure de divers fab


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  • Annexes : 100 REF

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