Aspects moleculaires de la regulation de la differenciation epidermique par l'acide retinoique. Clonage et regulation de deux nouveaux marqueurs humains : la loricrine et la proargine

par Thierry Magnaldo

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de FRANCOIS CUZIN.

Soutenue en 1991

à Nice .

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  • Résumé

    L'acide retinoique (ar), derive hormonal de la vitamine a, joue un role majeur dans le developpement embryonnaire des vertebres. Chez l'adulte, l'acide retinoique module la differenciation de tissus epitheliaux comme l'epiderme. De plus, l'acide retinoique et ses analogues, les retinoides, font preuve d'une bonne efficacite dans le traitement de plusieurs maladies de la peau telles que le psoriasis ou l'acne. Comme les hormones stetroidiennes et thyroidiennes, les retinoides modulent l'activite transcriptionnelle de leurs genes cibles en se fixant sur des recepteurs nucleaires (les rar) qui a leur tour, interagissent avec des elements de reponses (rare) presents dans les regions d'adn regulatrices de ces genes. Dans l'epiderme, la differenciation des keratinocytes obeit a une programme d'expression genetique sequentiel. Toutefois, la concentration d'ar controle le degre de keratinisation in vivo et in vitro en modulant l'expression de la plupart des marqueurs de differenciation. Nous avons choisi ce tissu pour identifier des genes qui y sont preferentiellement exprimes et dont l'activite est regulee par l'ar. La construction d'une banque d'adnc epidermiques et l'hybridation differentielle a l'aide de sondes provenant soit d'epiderme, soit d'un epithelium simple, soit de keratinocytes tumoraux faiblement differencies, nous a conduits a l'isolement d'adnc epiderme normal-specifiques. Deux adnc furent partiellement etudies: a8, qui correspond a la loricrine, precurseur majeur de l'enveloppe cornee du keratinocyte epidermique, et a12 correspondant a une proteine baptisee proargine. Les deux messagers sont reprimes de facon drastique par l'ar. Comme la keratine k10, a12 est un des marqueurs de differenciation les plus precocement exprimes de l'epiderme humain normal. Mais, dans l'epiderme psoriasique, l'expression des arnm de a12 et de k10 est retardee


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