Synthese totale d'alcaloides imidazolo-indoliques d'origine marine : contribution a la chimie des imidazoles

par ANGELIKI DALKAFOUKI

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jacques Poisson.

Soutenue en 1990

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Ce travail est une contribution a la synthese d'alcaloides imidazolo-indoliques d'origine marine ou d'analogues qui presentent une activite pharmacologique potentielle, notamment une cytotoxicite. L'elaboration de trois de ces alcaloides qui derivent biogenetiquement du tryptophane a ete entreprise: la grossularine 1 et une imidazolone-indolenine isolees d'un tunicier, dendrodoa grossularia, ainsi que des analogues de l'aplysinopsine isolee de thorecta aplysinopsis. Leurs structures ont en commun un heterocycle derive du 2-amino imidazole et une partie indolique incluse, dans le cas de la grossularine 1, dans un motif plus complex d'a-carboline, noyau rarement rencontre dans la nature. La premiere partie du travail a ete consacree a la synthese du motif 2-dimethylamino imidazole qui n'avait jamais encore ete decrit. Son oxydation permet l'acces a la 2-dimethylamino d 2-imidazolin-5-one. A cette occasion, l'acylation aisee de la 1-dimethylguanidine a ete mise a profit pour l'obtention d'un nouveau derive imidazolique oxyde: la 2-dimethylamino 4-hydroxy d 2-imidazolin-5-one. Des derives indoliques choisis en raison de leur affinite electrophile, comme l'isatine, ou nucleophile, comme l'indole, vus-a-vis de ces differents heterocycles, ont ete couples avec eux. Cette approche a permis de synthetiser l'imidazolone-indolenine naturelle et certains analogues de l'aplysinopsine ainsi que trois intermediaires qui devraient permettre l'acces a la grossularine 1 de structure plus elaboree. Les analogues de l'aplysinopsine ont ete soumis a des tests preliminaires de cytotoxicite vis-a-vis de lignees tumorales. Deux d'entre eux presentent une activite cytotoxique appreciable qui justifie l'interet porte a ces molecules

Titre traduit

Complete synthesis of imidazolo-indolic alkaloids of marine origin: contribution to the chemistry of imidazols

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