Etude de la structure et de la regulation de genes codant pour des serine esterases (granzymes a et h) chez l'homme : relations a la cytotoxicite a mediation cellulaire et applications a la clinique

Structure and regulation of genes encoding human serine esterases (granzymes a and h): relationship with lymphocyte-mediated cytotoxicity and clinical applications

• Auteur / Autrice : PATRICK HADDAD
• Direction : Marilyne Sasportes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Au cours du mecanisme de cytotoxicite mediee par les lymphocytes t ou les cellules natural killer, la delivrance du coup letal resulterait de l'exocytose des granules cytoplasmiques des cellules cytotoxiques. Dans ce modele, la perforine, molecule formant des pores, et une famille de serine esterases ou granzymes, sont relarguees lors de l'interaction de la cellule effectrice avec sa cellule cible et joueraient un role important dans la lyse de la cellule cible. Nous avons isole le gene codant pour le granzyme b humain ainsi qu'un autre gene tres proche, designe granzyme h. Ces deux genes forment avec la cathepsine g, un complexe de genes de serine esterases a proximite du locus des chaines alpha et delta du recepteur t a l'antigene sur la bande 14q11-q12 du chromosome 14 de l'homme. La comparaison des organisations genomiques et des sequences en acides amines montre que les granzymes constituent une famille multigenique chez l'homme et la souris. Nous avons montre que les genes des granzymes b et h sont preferentiellement exprimes dans les cellules cytotoxiques, in vitro. Une etude d'hybridation in situ, a l'aide de sondes arn, sur des biopsies ou des ponctions de cellules de patients ayant recu une allogreffe de rein, de cur ou de moelle osseuse a permis de detecter la presence d'arnm de la perforine et du granzyme b in vivo, dans les cellules infiltrant la greffe. Ainsi l'expression des genes de la perforine et du granzyme b pourrait servir de marqueur dans les phenomenes d'activation des cellules infiltrant le greffon pour suivre la prise (ou le rejet) d'une allogreffe chez l'homme