Modelisations moleculaires d'antagonistes du paf (facteur d'activation plaquettaire) et hypotheses sur le recepteur biologique

Molecular modeling of platelet-activating factor (paf) antagonist and hypothesis about the biological receptor

• Auteur / Autrice : JEAN-PIERRE BATT
• Direction : Jean-Jacques Godfroid
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le facteur activateur des plaquettes ou paf (1-0-alcoyl 2-(r)-0-acetylglycero, 3-phosphorylcholine) est un des plus puissants mediateurs de l'inflammation, l'allergie, les desordres vasculaires cardiaques et cerebraux. Pour caracteriser le recepteur biologique stereospecifique du paf dont la proteine membranaire est encore inconnue les relations de structure-activite (sar et qsar) de divers antagonistes d'origine naturelle ou synthetique ont ete etudiees. A cette fin la geometrie des molecules a ete determinee par cristallographie-x, le champ de force mmp2 et des methodes quantiques ab initio et semi-empiriques. Le potentiel electrostatique, empreinte digitale de la molecule, a ensuite ete calcule en trois dimensions par cndo/2, sto 3g et des algorithmes de contour. L'effet inhibiteur des antagonistes a ete teste sur l'agregation induite par le paf sur les plaquettes de lapin. L'etude des antagonistes les plus actifs: les gingkolides, la kadsurenone, les neolignanes synthetiques et une triazolothienodiazepine a conduit a l'hypothese d'un recepteur bipolaire, deux zones positives opposees (cache-oreilles) et un site d'interaction hydrophobe. Un qsar de 9 antagonistes synthetiques de forme simple et de structure flexible, d'activites variables, a confirme cette hypothese. Enfin des composes plus rigides de structure cyclique, derives de la nn'-bistrimethoxy-3,4,5-benzoylpiperazine substitues sur le cycle par alcoyl, ester, ether ou carbamate ont ete modelises, quelques-uns ont une activite biologique proche du nanomolaire. L'etude du potentiel electrostatique autour de ces molecules conduit a suggerer un schema de recepteur multipolaire, valable aussi pour le paf et ses agonistes