Mecanismes d'action leishmanicide des esters d'acides amines et de peptides dans le modele d'infection murine par leishmania amazonensis

par CLAUDE CHAUVIERE-RAMAZEILLES

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de PIERRE ANDRE CAZENAVE.

Soutenue en 1990

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les leishamnioses constituent un probleme de sante majeur dans plus de 80 pays. Les progres de la chimiotherapie antileishmanienne sont lents, les drogues disponibles sont toxiques et d'administration difficile. Les amastigotes de leishmania sont des parasites des macrophages de mammiferes. Ils survivent et se multiplient dans des phagolysosomes, compartiments acidifies et riches en hydrolases. Nous avons etudie la destruction des amastigotes de l. Amazonensis par des esters d'acides amines lysosomotropiques et montre que ces composes se comportent comme des prodrogues activables par des proteases parasitaires. Des esters detruisent des lysosomes isoles, des monocytes et certaines sous populations de lymphocytes. Sous la forme non protonee, ces molecules traversent les membranes par simple permeation, sont piegees par protonation et hydrolysees dans les lysosomes. L'accumulation des acides amines conduit a la lyse osmotique des organelles. Nous avons montre que certains esters d'acides amines et de peptides detruisent les amastigotes loges dans les macrophages aussi bien que ceux isoles de lesions de souris. Nous avons examine les mecanismes de toxicite des esters. Des etudes faites avec des esterstrities permettent de correler l'hydrolyse des esters avec leur activite leishmanicide et soulignent la similarite avec la destruction des lysosomes. L'utilisation de diazomethanes, inhibiteurs specifiques et irreversibles des cysteines proteinases, etablit le role de ces enzymes dans la toxicite des esters. Le criblage d'esters dipeptidiques permet de definir des correlations structure-activite. Une seule injection intralesionnelle de certains esters reduit significativement la croissance des lesions et le nombre de parasites chez les souris balb/c/. Les perspectives de developpement de molecules plus selectives sont discutees


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  • Annexes : 290 REF

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T Paris 6 1990 735
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1990
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