Carboxylations dependant de la vitamine k : contribution a l'etude de l'introduction du co#2; conception d'inhibiteurs irreversibles

par CHRISTOPHE DUGAVE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ANDREE MARQUET.

Soutenue en 1990

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les carboxylases dependant de la vitamine k catalysent la transformation post-traductionnelle de residus glutamiques en residus 4-carboxyglutamiques (gla) dans la partie n-terminale de precurseurs de certains facteurs de la coagulation sanguine et de preproteines des tissus calcifies. La reaction a ete etudiee a l'aide de peptides modeles (phe-leu-glu-glu-val ou boc-glu-glu-val) et de microsomes de foie de rat contenant l'activite carboxylase. Sur la base d'etudes anterieures, la stereochimie de la reaction a ete etablie en determinant la configuration absolue du 4-fluoro-carboxyglutamate, obtenu par carboxylation d'un analogue du glutamate (le 4-fluoroglutamate), et en correlant chimiquement les produits de transformation a des derives dont la stereochimie a ete etablie par cristallographie. Les resultats obtenus indiquent que la carboxylation a lieu avec inversion de configuration. L'incubation de tripeptides modeles, contenant du (l)gla synthetise chimiquement, en presence de bicarbonate marque au carbone 14 a permis de montrer que la reaction est reversible. La conception d'inhibiteurs irreversibles de la carboxylase a ete abordee. Une etude preliminaire a montre que des peptides contenant les 4-ethyl-glutamates threo et erythro sont des inhibiteurs competitifs de la carboxylase. Le 4-cyano-glutamate a ete synthetise et incorpore dans un tripeptide. Les premiers tests montrent que l'inhibition est competitive, mais sa nature reversible ou irreversible ne pourra etre determinee que lorsqu'un systeme enzymatique purifie sera disponible


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  • Annexes : 345 REF

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T Paris 6 1990 488
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1990
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