Pharmacologie cellulaire du ditercalinium, un agent antitumoral bis-intercalant de l'ADN : mécanisme d'action dans les cellules eucaryotes et caractérisation d'une lignée tumorale resistante

par Catherine Esnault

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Bernard Le Pecq.

Soutenue en 1990

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le ditercalinium est un dimère cationique de 7H-pyridocarbazole relié par une chaîne rigide. Il possède une activité antitumorale et entraîne une toxicité retardée. En relation avec le potentiel de membrane, il se concentre dans les mitochondries et y induit un gonflement. Après un contact de 24 h avec le ditercalinium, les cellules ne peuvent se diviser que 5 a 6 fois et se figent aléatoirement dans toutes les phases du cycle cellulaire. Le ditercalinium induit la dégradation de l'ADN mitochondrial et l'inhibition indirecte de la respiration mitochondriale et l'inactivation de la dihydro-orotate-dehydrogenase. Les cellules peuvent tirer leur énergie de la glycolyse anaérobie et ne sont pas tuées par une atteinte de la respiration aérobie mitochondriale mais par une carence en pyrimidine-ribosephosphate. La toxicité du ditercalinium est diminuée spécifiquement en ajoutant de l'uridine au milieu de culture. Une lignée résistante au ditercalinium (L1210/dit) a été obtenue par une sélection in vivo de cellules traitées in vitro. Elle possède un facteur de résistance de 32 stable en absence de sélection. La lignée L1210/dit ne possède pas de mécanisme de résistance en relation avec le mécanisme de cytotoxicité du ditercalinium induisant la carence en uridine. Les cellules L1210/dit possèdent le phénotype de résistance pleiotropique (multi drug resistance) et accumulent deux fois moins de ditercalinium que les cellules parentales. La toxicité du ditercalinium et son accumulation intracellulaire sont augmentées par le verapamil spécifiquement dans les cellules résistantes. L'efflux de la rhodamine 123, beaucoup plus actif dans les cellules L1210/dit, est inhibe par le verapamil. Des lignées MDR témoins sont résistantes au ditercalinium. Les cellules L1210/dit surexpriment faiblement le gène MDR de façon constitutive sans amplification gnomique en absence de sélection


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  • Détails : 1 vol. (274 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 105-112 et 239-256. 364 REF

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : TPHA 11912
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : PMC RT P6 1990
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