Etude du recepteur de l'amiloride associe au canal sodium epithelial : caracterisation pharmacologique, purification et clonage

par PASCAL BARBRY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Lazdunski.

Soutenue en 1990

à Nice .

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  • Résumé

    Le canal sodium present sur la membrane apicale d'un grand nombre de cellules epitheliales est la cible moleculaire majeure des regulations par l'aldosterone et la vasopressine. Le diuretique amiloride agit en bloquant ce canal. Parmi les differents derives de l'amiloride, le phenamil est le plus selectif et celui qui possede la meilleure affinite pour le canal. Sous forme radiomarque, le phenamil a permis de titrer le nombre des canaux dans differents tissus comme le rein, la thyroide et la barriere hemato-encephalique. Dans ces tissus, les canaux observes lient tous l'amiloride et le phenamil, mais possedent des caracteristiques variables. Leur observation indique qu'il existe une famille de canaux cationiques sensibles a l'amiloride. Le recepteur du (#3h)phenamil a ete purifie a homogeneite. Il est forme d'un homodimere de 185 kda constitue apres la formation de ponts disulfures entre deux sous-unites de 100 kda. La reincorporation de la fraction purifiee provoque l'apparition d'une activite de transport du sodium, electrogenique, blocable par le phenamil et par l'amiloride. La purification de la proteine a rendu possible la production d'anticorps polyclonaux et monoclonaux, qui permettent d'identifier la proteine en westernblot et en immunoprecipitation. Elle a egalement conduit au clonage d'un cdna codant pour le recepteur de l'amiloride humain. Enfin, le gene de la proteine humaine a ete localise sur le chromosome 7, non loin de la region impliquee dans la mucoviscidose qui est une maladie hereditaire qui touche les epitheliums


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