Synthese de nouveaux chelates et etudes de leur pouvoir complexant, pour le marquage des anticorps monoclonaux par des radionucleides metalliques, en vue de l'immunoscintigraphie et de la radioimmunotherapie des cancers

par Jean-François Gestin

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Claude Meslin.

Soutenue en 1990

à Nantes .

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  • Résumé

    Les anticorps monoclonaux marques par des elements radioactifs sont utilises en immunoscintigraphie ou en radioimmunotherapie, pour le diagnostic ou le traitement des cancers. Il existe differentes methodes pour marquer, par un radionucleide, un anticorps, qui va reconnaitre un antigene exprime par la tumeur et qui va permettre de visualiser cette tumeur ou de la detruire selon la nature du radionucleide utilise. En particulier, l'element radioactif peut etre chelate par des acides polyaminocarboxyliques qui sont greffes sur la surface de l'anticorps. Dans ce travail, apres avoir rappele les travaux effectues sur l'edta (acide ethylenediamine tetracetique), le dtpa (acide diethylenetriamine pentacetique), ou leurs derives, nous avons etudie la possibilite d'utiliser les derives du cdta (acide trans-1,2-diaminocyclohexane-n,n,n,n-tetracetique). Des travaux recents ont montre qu'il peut etre interessant pour l'immunoscintigraphie ou la radioimmunotherapie, d'introduire, entre la structure destinee a recevoir le metal, et l'anticorps, un agent de liaison ou linker potentiellement metabolisable, qui puisse etre la cible d'enzymes hepatiques specifiques, avec liberation du radioelement, rapidement excrete par voie urinaire. Ceci a pour objet de diminuer l'intensite du bruit de fond en particulier hepatique et d'optimiser ainsi les performances de l'immunoscintigraphie et de la radioimmunotherapie des tumeurs situees dans, ou, au voisinage du foie. Nous avons propose la synthese de differents linkers qui ont ensuite ete couples aux derives du cdta. L'ensemble ligand-linker a ete, par la suite, greffe a l'anticorps. Apres marquage par de l'111 in, les etudes de biodistribution ont ete effectuees sur des souris saines ou porteuses de tumeurs. Ce travail a permis de montrer, d'une part, que le cdta est un excellent ligand pour ce type d'approche, et, d'autre part, de definir un certain


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