Induction et régulation de l'expression des cytochromes P450 IA1, IA2 et IIIA dans des cultures primaires d'hépatocytes de lapin et humains

par Martine Daujat

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Patrick Maurel.

Soutenue en 1990

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Les cytochromes p450 microsomaux hepatiques, membres de la superfamille multigenique des cytochromes p450, sont des hemoproteines de fonction monooxygenasique, impliquees dans le metabolisme des xenobiotiques. Un systeme de cultures primaires d'hepatocytes de lapin et humains a ete developpe: cultives sur collagene et dans un milieu chimiquement defini, les hepatocytes synthetisent comme in vivo des p450 fonctionnels des familles iib, iiia et ia en reponse aux inducteurs classiques de type phenobarbital, rifampicine rif et b-naphtoflavone bnf. Ce modele d'etude in vitro nous a permis d'aborder les mecanismes de regulation de l'expression des genes p450ia et iiia en presence de leurs inducteurs la bnf et la rif, chez l'homme et le lapin. Bien qu'induits par les memes composes chimiques, les genes ia1 et ia2 ne sont pas co-regules: les cinetiques d'induction des arnmia1 et ia2 sont differentes; la cycloheximide provoque en presence de bnf une superinduction du gene ia1 et en absence de bnf une levee de la repression constitutive du gene ia1, mais reste sans effet sur l'expression du gene ia2. L'induction des genes iiia necessite une synthese proteique. Chez le lapin, l'etude de la transcription des genes p450 suggere une regulation transcriptionnelle des genes ia1 et iiia6 et post-transcriptionnelle du gene ia2. Les inducteurs ne stabilisent pas les arnm ia et iiia6. Les genes ia et iiia6 sont localises sur les chromosomes 17 et 6. Dans les hepatocytes humains, l'omeprazole est un inducteur des arnm ia1 et ia2. Parmi les cinq formes de la famille iiia, seul le p450 iiia4 est induit par la rif et le clotrimazole

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  • Détails : [8], 78, [99] f., [16] f. de pl
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