Etude pharmacologique d'un inducteur de sommeil, analogue du tryptophane : la beta-(naphtyl-1)-alanine

par CHRISTOPHE ROGEMONT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Henri Pacheco.

Soutenue en 1990

à Villeurbanne, INSA .

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  • Résumé

    La beta-(naphtyl-1)-alanine est un analogue synthetique du tryptophane, le precurseur de la serotonine. Des travaux anterieurs realises au laboratoire ont montre que cet amino-acide est un inhibiteur in vitro de la tryptophane hydroxylase et de la tyrosine hydroxylase, enzymes catalysant respectivement l'etape limitante de la synthese de la serotonine et des catecholamines. Compte tenu de ces deux observations, nous nous sommes proposes d'etudier l'action de la beta-(naphtyl-1)-alanine sur le cycle veille-sommeil du rat et sur les systemes serotoninergique et dopaminergique impliques dans la regulation des etats de vigilance. Nous avons d'abord realise la synthese chimique de la dl beta-(naphtyl-1)-alanine et de ses enantiomeres. Le compose racemique provoque une augmentation des quantites de sl refletant probablement une action pharmacologique. Parallelement, la reduction des quantites de sp observee pourrait etre liee aux effets secondaires (hypothermie) induits par cet agent. Les enantiomeres l et d affectent egalement le sl et le sp d'une facon analogue. L'etude pharmacocinetique montre que la beta-(naphtyl-1)-alanine franchit la barriere hemato-encephalique et se repartit uniformement dans tout le cerveau. Elle modifie la synthese et le metabolisme de la serotonine tant au niveau des corps cellulaires que des terminaisons serotoninergiques. Cette action se serait pas due a des variations de l'activite intrinseque de la tryptophane hydroxylase mais plutot a des variations de la concentration cerebrale du tryptophane. Par contre, la beta-(naphtyl-1)-alanine n'a que peu d'effet sur le metabolisme de la dopamine. Par ailleurs, cet analogue du tryptophane n'affecte pas, in vitro ou ex vivo, les parametres cinetiques de la fixation de la #3h-ketanserine (antagoniste 5ht#2) ou de la #3h-spiperone (antagoniste d#2) sur des preparations membranaires de cortex frontal ou de striatum. Les effets hy


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  • Annexes : 349 REF

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