Mecanisme d'action des antioestrogenes : interaction avec les systemes regulateurs de l'ampc

par ABDALLAH FANIDI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Christian Laugier.

Soutenue en 1990

à Villeurbanne, INSA .

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  • Résumé

    Le tamoxifene (tam) est un antistrogene triphenylethylenique de synthese largement utilise en clinique dans le traitement des cancers hormono-dependants, cependant son mecanisme d'action reste encore largement meconnu. Chez la caille le tam presente une activite strogene-antagoniste sur la synthese de macromolecules specifiques tel que le recepteur de la progesterone. Contrairement a l'stradiol, le tam induit une augmentation durable du taux intracellulaire d'ampc en inhibant l'ampc-phosphodiesterase. Nous avons separe et caracterise deux formes isoenzymatiques de l'ampc-phosphodiesterase dans l'oviducte, une forme calmoduline-dependante et une forme calmoduline-independante et montre que le tam est un inhibiteur competitif de la calmoduline dans l'activation de l'isoforme calmoduline-dependante. Nous avons aussi mis en evidence, par differentes techniques, une liaison specifique du tam a la calmoduline qui est calcium-dependante. L'utilisation de differents antistrogenes de synthese nous a permis de montrer que leur activite antiproliferative n'est pas correlee avec leur affinite pour le recepteur des strogenes mais qu'elle est par contre bien correlee avec leur capacite a inhiber l'ampc-phosphodiesterase calmoduline-dependante. Enfin, la comparaison de l'effet du tam sur le metabolisme de l'ampc dans deux modeles ou son activite sur la proliferation des cellules de la muqueuse est totalement differente: l'oviducte de caille (strogene-antagoniste) et l'uterus de souris (strogene-agoniste) confirme que l'interaction du tam avec l'isoforme calmoduline-dependante de l'ampc-phosphodiesterase et l'augmentation durable du taux intracellulaire d'ampc qui en resulte peut etre l'un des mecanismes responsables de l'activite antitumorale de cette molecule


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  • Annexes : 331 REF

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