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des thèses françaises
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Mecanisme d'action des anti-œstrogènes : interaction avec les systèmes régulateurs de l'AMPc
| Auteur / Autrice : | Abdallah Fanidi |
| Direction : | Christian Laugier |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Biochimie |
| Date : | Soutenance en 1990 |
| Etablissement(s) : | Lyon, INSA |
| Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : LPP - Physiologie et Pharmacodynamique (Lyon, INSA1960-1996) |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le tamoxifène (TAM) est un antiœstrogène triphényléthylénique de synthèse largement utilisé en clinique dans le traitement des cancers hormono-dépendants, cependant son mécanisme d'action reste encore largement méconnu. Chez la Caille le TAM présente une activité œstrogène antagoniste pure sur la prolifération des cellules de la muqueuse de l'oviducte et une activité œstrogène agoniste sur la synthèse de macromolécules spécifiques tel que le récepteur de la progestérone. Contrairement à l’œstradiol, le TAM induit une augmentation durable du taux intracellulaire d'AMPc en inhibant l'AMPc-phosphodiestérase. Nous avons séparé et caractérisé deux formes isoenzymatiques de l'AMPc-phosphodiestérase dans l'oviducte, une forme calmoduline dépendante et une forme calmoduline indépendante et montré que le TAM est un inhibiteur compétitif de la calmoduline dans l'activation de l'isoforme calmoduline dépendante. Nous avons aussi mis en évidence, par différentes techniques, une liaison spécifique du TAM à la calmoduline qui est calcium dépendante. L'utilisation de différents antiœstrogènes de synthèse nous a permis de montrer que leur activité anti proliférative n'est pas corrélée avec leur affinité pour le récepteur des œstrogènes mais qu'elle est par contre bien corrélée avec leur capacité à inhiber l'AMPc-phosphodiestérase calmoduline dépendante. Enfin, la comparaison de l'effet du TAM sur la métabolisme de l'AMPc dans deux modèles où son activité sur la prolifération des cellules de la muqueuse est totalement différente : l'oviducte de caille (œstrogène antagoniste) et l'utérus de souris (œstrogène agoniste) confirme que l'interaction du TAM avec l'isoforme calmoduline dépendante de l'AMPc-phosphodiestérase et l'augmentation durable du taux intracellulaire d'AMPc qui en résulte peut être l'un des mécanismes responsables de l'activité antitumorale de cette molécule.