Utilisation des N-oxydes dérivés d'amino-alcools pour la synthèse de N-H pyrrolidines substituées en position 2, 3 ou 4 et pour l'α-fonctionnalisation d'amines secondaires

par Jidong Zhang

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de René Beugelmans.

Soutenue en 1989

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les ylures d'azométhine engendrés par une double déprotonation des N-oxydes d'amines tertiaires sont les seuls qui puissent réagir intermoléculairement avec des oléines non activées pour conduire aux pyrrolidines correspondantes. Cette réaction de cycloaddition constitue une voie d'accès directe et simple aux N-alcoyl pyrrolidines 3,4-substituées. Or, les N-H pyrrolidines sont présentes dans beaucoup d'alcaloïdes naturels. Elles sont très importantes du point de vue biologique. Il nous a paru important de pouvoir utiliser cette réaction de cycloaddition pour la synthèse de ces N-H pyrrolidines. Nous avons montré au cours de la première partie de ce travail que la déméthylation des N-méthyl pyrrolidines, obtenues à partir des N-oxydes de triméthylamine et diverses oléfines, ne peut se réaliser et que ceci semble dû à la fragilité du cycle à 5 chaînons. Nous avons montré que les N-oxydes dérivés de β-amine alcools conduisent, avec des oléfines non-activées aux pyrrolidines correspondantes avec de bons rendements. L'élimination d'Hofmann appliquée aux sels d'ammonium quaternaires conduit quantitativement, après débenzylation, aux N-H pyrrolidines substituées en position 2, 3 ou 4. . Nous avons appliqué cette nouvelle méthode à la synthèse d'un précurseur de l'acide kaïnique, produit naturel possédant des propriétés neuroexcitantes très importantes, et à celle de l'un de ses analogues non naturels. La seconde partie de ce travail décrit les résultats qui nous ont conduits à proposer une méthode originale et générale d' α-fonctionnalisation des amines secondaires. Les amines sont transformées en N-oxydes de β-amino alcools. Traités par le t-butyllithium ils conduisent aux oxazolidines résultant de l'attaque nucléophile intramoléculaire de l'alcoolate de lithium sur l'immonium formé par déprotonation. L'ouverture de ces oxazolidines par un réactif de Grignard et l'enlèvement du groupement β-amine alcool conduisent ainsi aux amines secondaires alcoylées en α de l'azote. Cette méthode a été illustrée par plusieurs exemples.

  • Titre traduit

    Utilization of N-oxides derivatives of aminoalcohols for the synthesis of 2,3 or 4-substituted N-H pyrrolidines and for alpha-functionalisation of secondary amines


  • Résumé

    Azomethine ylids generated from tertiary amine oxides by double deprotonation are the only azomethine ylids able to undergo intermolecular 3+2 cycloaddition with non-activated olefins. Thus, 3- or 4-substituted or 3, 4-disubstituted N-alkyl pyrrolidines can be obtained by a simple and direct method. It was important to develop this method for preparing N-H pyrrolidines found in natural products. In the first pan of this thesis, demethylation of N-methyl pyrrolidines was attempted using a variety of literature methods. However none of them appeared suitable for our purpose, mainly because of the lability of the 5 membered heterocyclic ring. Then, we looked for an amine oxide which could easily undergo 3+2 cycloaddition and whose N-alkyl group could be removed under mild conditions. We found that β-amino alcohol (protected) derived amine oxides gave good yields of the corresponding pyrrolidines. Hofmann elimination of the quatemary ammonium salt followed by debenzylation gave quantitatively the N-H pyrrolidines substituted in positions 2, 3 or 4. This methodology is used for the synthesis of a precursor of kainic acid and one of its analogues. In the second part, we propose an original and general method for functionalisation of secondary amines at α-position. β-amino alcohol (unprotected) derived amine oxides treated with t-butyllithium give oxazolidines after intramolecular trapping of the intermediate immonium by the alcoholate. Opening of the oxazolidine ring by a Grignard reagent and removal of the amino alcohol moiety (according to the sequence described above) give access to α-alkylated amines. Several exemples are reponed.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (112 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 104-112

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(1989)213
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-035488
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.