Etude cinetique et analyse par mecanique moleculaire de l'interaction entre des oligonucleotides modeles de l'adn et la drogue antitumorale cis-platine

par ABDELAZIZE LAOUI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Claude Chottard.

Soutenue en 1989

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le cis-ptcl#2(nh#3)#2, ou cis-ddp est une drogue antitumorale particulierement efficace dans le traitement des cancers de l'ovaire et du testicule. Differentes etudes ont montre que sa cible principale est l'adn dont il inhibe la replication et qu'il se forme sous controle cinetique deux adduits majoritaires, les chelates (d(gg). Cis-pt(65%) et d'ag). Cis-pt(20%). Nous nous sommes interesses a l'etude de l'origine de la selectivite de platination par le cis-ddp. Apres avoir demontre que le cis-platine se coordine sous la forme diaqua cis-pt(nh#3)#2(h#2o)#2#2#+ nous avons effectue l'etude cinetique de la platination des oligonucleotides: gpg, apg, gpa, cpg, gpc; (d(tpgpgpcptpa), d(tpapgpcpcpa) et le duplex d(tpgpgpcptpa) (tpapgpcpcpa); d(tpgpgpcpcpa) et d(tpgpgpcpcpa)#2. Parallelement nous avons analyse en mecanique moleculaire les interactions presentes dans le complexe intermediaire pentacoordine, proche de l'etat de transition, qui se trouve sur le chemin de la platination de la guanine 3 ou 5 des diverses sequences gg, ag, ga. Les resultats sont les suivants: 1) lors de la platination d'une sequence ---pxpg--- (x=g,a,c) dans un duplex, les interactions liantes qui determinent la structure sont deux liaisons hydrogene entre les phosphates de pg et px et le ligand aqua equatorial. Lorsque x=g, ces deux interactions orientent tres favorablement le ligand aqua axial pour la reconnaissance de la guanine adjacente. Les interactions avec les deux phosphates expliquent la forte acceleration de la platination d'un duplex par rapport a un dinucleotide et la reconnaissance de la guanine adjacente est a l'origine de la selectivite en faveur de gg comparee a ag


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  • Annexes : 135 REF

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS1989
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